Genetické informácie sú veľmi nestále. Jeden zo základných princípov genetiky hovorí, že variabilita je hlavným faktorom vo vývoji všetkého živého. Mutácie sú nevyhnutné pre prežitie druhov. Niektoré variácie, najmä v mitochondriách, však vedú k negatívnym modifikáciám genetickej povahy. To je príčina ochorenia nazývaného mitochondriálny syndróm.

Takéto ochorenia sú menej časté, ale výsledok väčšiny syndrómov mitochondriálnej DNA je extrémne zlý.

Mitochondrie. Ich funkcie v bunke

Pripomeňme si biologické základy. Mitochondria je organela v ľudskej bunke, ktorá má svoj vlastný kód DNA. Mitochondrie sa vždy prenášajú z matky. Nesie ju materské vajce. Mitochondrie sa v bunke delia nezávisle a opakujú svoju množinu DNA mnohokrát, z čoho je asi 30 kópií.

Mitochondriálny genóm má k dispozícii 22 génov pre „vlastné“ transportné RNA; 13 - pre polypeptidy obsiahnuté v supramolekulárnych komplexoch, ktoré zabezpečujú dýchanie organely; 2 gény pre osobnú RNA.

Najdôležitejšie na tejto organelke je, že produkuje ATP. Jednoducho povedané, je to „elektráreň“ v našom tele, bez ktorej bunky nemôžu fungovať úplne; rýchlo „zostarnúť“ a zomrieť.

Čo je mitochondriálny syndróm?

Ak tieto malé „pohonné jednotky“ zlyhajú, začnú sa problémy s výmenou energie v článku. Pri ľahkých formách poškodenia človek jednoducho nedokáže vydržať fyzickú námahu, ktorú má znášať z dôvodu veku.

Vážnejšie poruchy však vyvolávajú nezvratné zmeny vo výmene energie a v dôsledku toho vážne poruchy fungovania buniek.

Mitochondriálny syndróm je komplex chorôb spojených s rôznymi vrodenými mitochondriálnymi poškodeniami.

Príčiny syndrómu

Organely ako mitochondrie sa delia iným spôsobom. Génová rekombinácia pre nich nie je inherentná, ale rýchlosť mutácií je oveľa vyššia. Počas mitochondriálneho delenia je distribúcia génov medzi novými bunkami úplne náhodná. Pravdepodobnosť výskytu mutácie je od 1 do 99%. Navyše neexistuje spôsob, ako to predvídať.

A čím viac chorých génov, tým vyššia je pravdepodobnosť porušenia. Pretože mitochondrie sa dedia po matke, trpia deti oboch pohlaví v dôsledku ich mutácie v tele. A nie selektívne, 1 alebo 2. Existuje možnosť, že všetky deti budú mať vývojové abnormality.

Mutácie sú rozdelené do dvoch typov. Väčšina bielkovín je „šifrovaná“ jadrovou DNA, čo sa tiež môže z nejasných dôvodov zmeniť. Preto sa syndrómy spôsobené mutáciou obvyklej mitochondriálnej cirkulárnej DNA a jadrových delia.

Príznaky

Definovanie jasného súboru príznakov inherentných chorobe, ako je mitochondriálny syndróm, je ťažké. Faktom je, že mutované organely sa nachádzajú v absolútne akejkoľvek bunke ktoréhokoľvek orgánu. A čím viac sa hromadia, tým viac je narušená práca tohto orgánu a celého systému, ku ktorému patrí. V mitochondrológii je obvyklé distribuovať syndrómy v závislosti od typu postihnutého tkaniva a typu mitochondriálnej mutácie.

Zvyčajne sú ovplyvnené tie orgány a systémy, ktoré predovšetkým potrebujú stály prísun kyslíka - to je mozog a centrálny nervový systém, pečeň, srdce, svaly. Chýbajúca energia, kostrové svaly nepodporujú telo vo vzpriamenej polohe. V niektorých prípadoch sa objavia dokonca aj svalové kŕče.

Stáva sa, že mitochondrie sú vo svojej práci také slabé, že človek, ktorý dostal takúto sadu organel od svojej matky, je úplne pripútaný na lôžko. Pri niektorých syndrómoch, o ktorých si povieme viac, trpí človek myoklóniom, hepatopatiou, epileptickými záchvatmi a časom demenciou a vo veľmi mladom veku. Takéto príznaky naznačujú syndróm mitochondriálneho plytvania.

S najväčšou pravdepodobnosťou abnormality s mitochondriálnymi mutáciami

Celkovo bolo doposiaľ identifikovaných veľa foriem chorôb, ktoré sú spôsobené mutáciou mitochondrií. Napríklad, keď je ovplyvnený svalový rám, epileptické záchvaty sú diagnostikované na pozadí nedostatočného rozvoja svalov. Navyše, svalová štruktúra nie je len poškodená, vyzerá pod mikroskopom ako nedostatočne vyvinuté červené vlákna. Svalová atrofia sa v tomto prípade nazýva mitochondriálna myopatia. Toto je najbežnejšia porucha v mitochondriálnej nedostatočnosti. Ak je ovplyvnený srdcový sval - kardiomyopatia, zistia sa patologické procesy v mozgu - zaznamená sa encefalopatia.

Čo je syndróm mitochondriálnej encefalopatie? Syndróm sa diagnostikuje, ak existujú poruchy v génoch - tRNA, MTND1, 4-6, MTCYB. V tomto prípade je narušená práca celého nervového systému.

Spolu s encefalopatiou sa pozorujú aj príznaky ako laktátová acidóza alebo kóma mliečneho kvasenia. Ide o komplikáciu, pri ktorej kyselina mliečna začne prenikať do krvi.

Nebezpečné a také stavy u pacientov so syndrómom mitochondriálnej nedostatočnosti, ako sú časté a malígne migrény, u detí spôsobujú oneskorenie v duševnom a motorickom vývoji, hluchotu, ataxiu (problémy s rovnováhou).

Príznaky nie sú dobre pochopené, pretože nedávno boli objavené ochorenia súvisiace s mitochondriami. Ale povieme vám o známych syndrómoch, ktorých klinické prejavy sa liečia.

Melasov syndróm

MELAS — encefalopatia (problémy s centrálnym nervovým systémom), laktátová acidóza a navyše mŕtvica. Syndróm sa vyskytuje u dojčiat aj dospelých. Ale častejšie sa príznaky začnú objavovať niekde od 5 do 15 rokov. Aké sú tieto príznaky? Sú uvedené v názve syndrómu. Pacient náhle začne viac ráz - v časovej a temennej oblasti mozgu. Mŕtvica a neurologické problémy sa spájajú. Potom je tu svalová slabosť, senzorická strata sluchu. Možné sú časté svalové kŕče.

Za príčinu syndrómu sa považuje substitúcia mitochondriálneho génu v polohe 3243. A liečba je možná iba symptomatická, to znamená podporná terapia.

Syndrómy delécie mitochondriálnej DNA

Začnime popis chorobou, ako je Kearns-Sayreov syndróm, počnúc 4. rokom života. Syndróm sa prejavuje nasledovne:

• oftalmoplegia progresívna;
• ataxia;
• atrioventrikulárny blok srdca (spomalenie prenosu impulzu z jednej srdcovej komory do druhej);
• pigmentová retinitída;
• rovnaké červené roztrhané svalové tkanivo.

Ďalším syndrómom, ktorý má rovnaké „korene“, je Pearsonov syndróm, ktorý sa prejavuje odlišne:

• hypoplastická anémia, úplne prvý a najnebezpečnejší príznak;
• dysfunkcia pankreasu;
• neskôr je možné zhoršenie zraku;
• poruchy v kostnej dreni;
• výskyt demencie.

Pearsonov syndróm je spôsobený, podobne ako Kearns-Sayreho syndróm, deléciou mitochondriálnej DNA. Delécie sú také zmeny v chromozómovej sade génu, pri ktorých sa časť génového materiálu úplne stratí.

Tie alely, ktoré mutovali alebo stratili časti chromozómov, by sa nemali javiť ako dominantné. Ale v mitochondriálnej DNA sú všetky procesy chaotické, mutácia nastáva príliš rýchlo. Niektorí vedci sa dokonca domnievajú, že mitochondrie nie sú organely, ale baktérie, ktoré sa kedysi dostali do ľudského tela a úplne sa zakorenili, vytvorili s bunkou symbiotický vzťah a začali mu slúžiť. Táto teória je vyvolaná skutočnosťou, že mitochondrie majú svoju vlastnú samostatnú kruhovú DNA.

Bodové mutácie

Medzi syndrómy spôsobené bodovými zmenami v mitochondriách matky patria MERRF, NAPR, MELAS a Leberova atrofia zrakového nervu.

Mitochondriálny syndróm MERRF - aké sú jeho vlastnosti?

• Prítomná je ataxia - jedná sa o nedostatok koordinácie, pravdepodobne spojený s problémami malého mozgu. Človek má zlú kontrolu nad svojimi pohybmi v priestore.
• Príznaky myoklonickej epilepsie.
• Optická atrofia (slepota od narodenia) a hluchota.
• Laktátová acidóza.
• Poruchy citlivosti.
• Nástup choroby nastáva vo veku 3 rokov.

Ďalším typom ochorenia je NAPR - skratka pre neuropatiu plus ataxiu plus retinitis pigmentosa. Pri tomto syndróme prechádzajú psychomotorické vývojové poruchy dieťaťa a demencia.

Syndróm vyčerpania DNA

Syndróm vyčerpania mitochondriálnej DNA je veľmi zriedkavé ochorenie. Dieťa s takouto dedičnou chorobou je od detstva postihnuté. Tieto syndrómy sú tiež klasifikované do mnohých typov.

Mnoho detí zomiera na viacnásobné vývojové chyby vnútorných orgánov skôr, ako dosiahnu vek 3 rokov. Príjem takýchto „zmrzačených“ mitochondrií od matky nastáva autozomálne recesívnym spôsobom dedenia. Genetici sú presvedčení, že v takýchto prípadoch dochádza k viacerým deléciám.

Syndróm sa nazýva aj vo vedeckých kruhoch - syndróm vyčerpania mitochondriálnej DNA. Ochorenie sa u novorodenca prejaví okamžite. Choré dieťa má nasledujúce vývojové anomálie:

1. Ťažká hepatopatia je porucha pečene.
2. Vrodená myopatia, vyjadrená vo výraznej svalovej slabosti.
3. Kardiomyopatia je problém v práci srdcového svalu.
4. Atrofia svalov a nedostatok šľachových reflexov.

Hlavnou príčinou týchto chorôb je porucha intergenomického vzťahu (komunikácie).

V genetike existuje aj niečo také ako syndróm vyčerpania mitochondriálnej DNA. Vyčerpanie je genetickým synonymom plytvania. Pri takom závažnom syndróme je mitochondriálny genetický materiál vyčerpaný o 70-98%. Prvýkrát popísaný nie tak dávno, v roku 1991.

Čo sa stane s dieťaťom? V novorodenom období sa už prejavuje laktátová acidóza, hypoalbuminémia (prudký pokles albumínu v krvi), opuchy a závažné zlyhanie pečene. U niektorých pacientov sa tiež pozorovali záchvaty. Príznakom, ktorý je viditeľný voľným okom, je ťažká svalová hypotónia. Všetky deti narodené s takýmito znakmi sa nedožili až jedného roka.

Predpokladá sa, že príčinou je narušenie génu zodpovedného za replikáciu DNA. Jeho „nesprávna“ práca vedie k tomu, že takmer všetky mitochondrie mutujú a neplnia svoje funkcie. Spôsob dedičnosti delécie mitochondriálnej DNA môže byť buď autozomálne recesívny, alebo autozomálne dominantný.

Abnormality jadrovej DNA

Okrem uvedených mitochondriálnych syndrómov sú spojené s abnormalitami v jadrovej DNA aj ďalšie. Je ich tiež veľa: Menkes, Leia, Alpers, rôzne stavy nedostatku. Všetci majú progresívny kurz. Za najnebezpečnejší sa považuje Leighov syndróm, pri ktorom dieťa prakticky nie je životaschopné od narodenia.

Mitochondriálny syndróm u detí

Väčšina chorôb sa začína v ranom detstve. Bežná je väčšinou myopatia, kvôli ktorej sa deti nemôžu pohybovať samostatne a trpia bolesťami svalov. Kardiomyopatia - dysfunkcia myokardu je tiež celkom bežná.

Mitochondriálny syndróm u dieťaťa, ak choroby nie sú príliš závažné a neohrozujú zdravie, spôsobia úzkosť a budú narušovať normálny vývoj po celý život. Tieto deti potrebujú socializačné aktivity. Je pre nich dôležité rozvíjať kostrové svalstvo, ale nie športovými metódami (keďže mnohé majú poškodenie myokardu), ale plávaním s delfínmi. Preto bol pre tieto deti vytvorený špeciálny fond, ktorý prijíma peniaze z charity.

Chlapec menom Charlie Gard, ktorý sa narodil v roku 2016, je chorý na formu syndrómu vyčerpania mitochondriálnej DNA. Od narodenia nemôže samostatne prehĺtať jedlo, dýchať. Jeho stav je úplne pod kontrolou lekárov a jeho rodičia zúfalo bojujú o život. Aj keď je len malá nádej. Má vrodenú hepatopatiu, je slepý a má stratu sluchu. Jeho rodičia dúfajú v moderné liečebné metódy. Syndróm dostal aj „populárne“ meno - Charlieho mitochondriálny syndróm.

Syndróm vyčerpania mitochondriálnej DNA je však jednoznačne fatálny. Lekári na to rodičov upozorňujú ihneď po stanovení diagnózy. Viaceré lézie orgánov a systémov vylučujú normálny život týchto detí. Preto je nesmierne dôležité, aby žena pred tehotenstvom podstúpila genetickú analýzu mutácií v mitochondriách.

Diagnostické testy

Diagnostikovať tieto syndrómy je pre lekárov náročná úloha. Pri stanovení diagnózy je dôležitá komplexná analýza rôznych ukazovateľov. Vykoná sa samostatná genetická štúdia, biochemická, morfologická, potom sa zhromaždia všetky údaje. Vyšetruje sa dokonca aj rodokmeň dieťaťa.

Pre presný lekársky názor je potrebné vykonať aj veľa testov na meranie rôznych pomerov. Kontroluje sa napríklad plazmatický podiel laktátu / pyruvátu. Koniec koncov, nedostatok pyruvátov a prevaha laktátov môže znamenať nástup laktátovej acidózy. Pre lekára je veľmi dôležité vedieť o pomere ketolátok v plazme. Ale väčšina efektívna metóda diagnóza je svalová biopsia. Formu mutácie je možné zistiť molekulárnou genetickou analýzou DNA.

Liečba syndrómu

Náročnosť liečby spočíva v absencii akýchkoľvek mechanizmov, ktoré by mohli mutované gény zmeniť. Lekári v takýchto prípadoch nemôžu robiť nič, okrem toho, že predpisujú pyruvát a niektoré z nich komplexy vitamínov... Je obzvlášť ťažké pomôcť deťom s deléciou viacerých génov. A ak karta dieťaťa obsahuje terminálne štádium syndrómu vyčerpania mitochondriálnej DNA, znamená to, že lekári úplne uznávajú svoju impotenciu.

Jediné, čo liek ponúka, je identifikácia mitochondriálnych mutácií u matky pred tehotenstvom. Potom môžete skúsiť ísť na mimotelové počatie, aby ste mohli mať zdravé dieťa.

Rozlišuje sa veľké množstvo chronických ochorení, ktorých jednou z patogenetických väzieb je sekundárna mitochondriálna nedostatočnosť. Ich zoznam nie je ani zďaleka úplný a rozširuje sa dodnes.

Všetky tieto poruchy sú polymorfné, môžu mať rôzny stupeň závažnosti a môžu zaujímať lekárskych špecialistov z rôznych oblastí - neuropatológov, kardiológov, neonatológov, nefrológov, chirurgov, urológov, otorinolaryngológov, pulmonológov atď.

Podľa našich údajov najmenej jedna tretina všetkých postihnutých detí v komplexe symptómov ich chorôb má príznaky polysystémovej poruchy bunkovej energie. Je potrebné poznamenať, že v posledných rokoch sa významne zvýšil počet detí s chorobami sprevádzanými vysokou pravdepodobnosťou hypoxie tkanív.

Nedávna štúdia na Moskovskom výskumnom ústave pediatrie a detskej chirurgie u detí prijatých na genetickú kliniku s nediferencovanými poruchami fyzického a neuropsychického vývoja ukázala, že polovica z nich mala narušenú výmenu bunkovej energie. Vedci tohto ústavu po prvýkrát zistili prítomnosť mitochondriálnych porúch pri takýchto patologických stavoch u detí: choroby spojivového tkaniva (syndrómy Marfana a Ehlers-Danlosa), tuberózna skleróza, množstvo neendokrinných syndrómov sprevádzaných spomalením rastu (osteochondrodysplázie, Aarskog, Silver-Russell syndrómy atď.), bol odhalený vplyv mitochondriálnej insuficiencie na priebeh mnohých kardiologických, dedičných, chirurgických a iných ochorení. Spolu s pracovníkmi Smolenskej lekárskej akadémie bola popísaná dekompenzovaná mitochondriálna nedostatočnosť pri diabetes mellitus 1. typu u detí s ochorením dlhším ako 5 rokov.

Za osobitnú pozornosť stojí polysystémová mitochondriálna dysfunkcia spôsobená ekopatogénnymi faktormi. Medzi nimi sú dobre známe látky (napríklad oxid uhoľnatý, kyanidy, soli ťažkých kovov) a látky opísané relatívne nedávno (predovšetkým vedľajšie účinky mnohých liečivých látok - azidotymidínu, valproátov, aminoglykozidov a niektorých ďalších). Okrem toho táto skupina zahŕňa mitochondriálne dysfunkcie spôsobené mnohými zažívacími poruchami (predovšetkým nedostatok vitamínov skupiny B).

Na záver je potrebné osobitne spomenúť, že podľa mnohých vedcov je nárast počtu mitochondriálnych dysfunkcií, ak nie hlavný, jedným z najdôležitejších mechanizmov starnutia. Na medzinárodnom sympóziu o mitochondriálnej patológii, ktoré sa konalo v Benátkach v roku 2001, bol hlásený objav špecifických mutácií v mitochondriálnej DNA, ktoré sa objavujú počas starnutia. Tieto mutácie sa nedetegujú u mladých pacientov a u starších osôb sa detegujú v rôznych bunkách tela s frekvenciou viac ako 50%.

Patogenéza.

Zníženie dodávky kyslíka do nervovej bunky v podmienkach akútnej ischémie vedie k množstvu regulačných funkčných a metabolických zmien v mitochondriách, medzi ktorými zohrávajú vedúcu úlohu poruchy stavu komplexov mitochondriálnych enzýmov (MPC), ktoré vedú k potlačeniu syntézy aeróbnej energie. Všeobecná reakcia tela na akútny nedostatok kyslíka je charakterizovaná aktiváciou urgentných regulačných kompenzačných mechanizmov. V neuronálnej bunke sú aktivované kaskádové mechanizmy intracelulárnej signálnej transdukcie, ktoré sú zodpovedné za génovú expresiu a tvorbu adaptívnych znakov. Takáto aktivácia sa prejaví už po 2 až 5 minútach hladovania kyslíkom a postupuje na pozadí zníženého dýchania spojeného s potlačením IFC-1. Potvrdením zapojenia intracelulárnych signalizačných systémov do adaptačných procesov potrebných na tvorbu adaptívnych reakcií závislých od genómu je aktivácia proteínkináz - konečné väzby týchto systémov, otvorenie kanálu mito-KATP, zvýšenie súvisiaceho transportu K + závislého od ATP a zvýšená tvorba H2O2.

V tomto štádiu adaptívnych reakcií sa kľúčová úloha pripisuje rodinám takzvaných skorých génov, ktorých produkty regulujú expresiu neskoro pôsobiacich génov. Doteraz sa zistilo, že také gény v mozgu zahŕňajú NGFI-A, c-jun, junB, c-fos, ktoré hrajú dôležitú úlohu v procesoch neuronálnej plasticity, učenia a prežívania / smrti neurónov. V prípade, že predkondicionovanie malo ochranný účinok a korigovalo poruchy spôsobené silnou hypoxickou expozíciou v mozgových štruktúrach citlivých na hypoxiu, bolo pozorované zvýšenie expresie mRNA všetkých týchto génov, ako aj mRNA génov mitochondriálnych antioxidantov.

Dlhší pobyt v podmienkach zníženého obsahu kyslíka je sprevádzaný prechodom na novú úroveň regulácie homeostázy kyslíka, ktorá je charakterizovaná ekonomizáciou energetického metabolizmu (zmena kinetických vlastností enzýmov oxidačného metabolizmu, ktorá je sprevádzaná zvýšením účinnosti oxidačnej fosforylácie, vznikom novej populácie malých mitochondrií so súborom enzýmov, ktoré im umožňujú pracovať v tento nový režim). Okrem toho za týchto podmienok adaptácia na hypoxiu na bunkovej úrovni úzko súvisí s transkripčnou expresiou génov s neskorým účinkom indukovaných hypoxiou, ktoré sa podieľajú na regulácii viacerých bunkových a systémových funkcií a sú nevyhnutné pre formovanie adaptívnych znakov. Je známe, že pri nízkych koncentráciách kyslíka je tento proces riadený predovšetkým špecifickým transkripčným faktorom, ktorý je indukovaný počas hypoxie vo všetkých tkanivách (HIF-1). Tento faktor, objavený na začiatku 90. rokov, funguje ako hlavný regulátor homeostázy kyslíka a je mechanizmom, ktorým telo v reakcii na hypoxiu tkanív riadi expresiu proteínov zodpovedných za mechanizmus dodania kyslíka do bunky, t.j. reguluje adaptívne reakcie bunky na zmeny okysličenia tkaniva.

V súčasnosti je pre ňu identifikovaných viac ako 60 priamych cieľových génov. Všetky prispievajú k zlepšeniu dodávania kyslíka (erytropoéza, angiogenéza), metabolickej adaptácii (transport glukózy, zvýšená tvorba glykolytického ATP, transport iónov) a bunkovej proliferácii. Produkty regulované HIF-1 pôsobia na rôznych funkčných úrovniach. Konečným výsledkom tejto aktivácie je zvýšenie dodávky O2 do bunky.

Identifikácia a klonovanie HIF-1 umožnilo preukázať, že ide o heterodimérny redox-citlivý proteín pozostávajúci z dvoch podjednotiek: indukovateľne exprimovanej podjednotky citlivej na kyslík HIF-1b a konštitutívne exprimovanej podjednotky HIF-1c (translokátor arylhydrokarboxylového nukleárneho receptora - jadrový hydrokarrylbon - ARNT). Heterodimerizuje s arylkarboxylovým receptorom (AHR) a vytvára funkčný dioxínový receptor. Sú tiež známe ďalšie proteíny rodiny HIF-1b: HIF-2b, HIF-3b. Všetky patria do rodiny základných proteínov obsahujúcich v terminálnej časti aminokyseliny každej podjednotky základnú doménu helix-loop-helix (bHLH), charakteristickú pre širokú škálu transkripčných faktorov a nevyhnutnú pre dimerizáciu a väzbu. DNA.

HIF-1b pozostáva z 826 aminokyselinových zvyškov (120 kD) a obsahuje dve transkripčné domény na C-terminálnom konci. Za normoxických podmienok jeho syntéza prebieha nízkou rýchlosťou a jej obsah je minimálny, pretože podlieha rýchlej ubikvitinácii a degradácii proteozómami. Tento proces závisí od interakcie primárnej štruktúry HIF-1b a jej špecifickej od kyslíka závislej degradačnej domény (ODDD) s proteínom von Hippel Lindau (VHL) rozšíreným v tkanivách, supresorom rastu nádoru, ktorý funguje ako proteínová ligáza ...

Molekulárnym základom pre takúto reguláciu je O2-závislá hydroxylácia dvoch jeho prolínových zvyškov P402 a P564, ktoré sú súčasťou štruktúry HIF-1b, jedným z troch enzýmov známych ako „proteíny prolylhydroxylázovej domény (PHD)“ alebo „HIF-1b-prolylhydroxyláza“. ", Čo je nevyhnutné pre väzbu HIF-1b na VHL proteín. Dôležitými zložkami procesu sú tiež b-ketoglutarát, vitamín C a železo. Spolu s tým dochádza k hydroxylácii asparagínového zvyšku v C-koncovej transaktivačnej doméne (C-TAD), čo vedie k potlačeniu transkripčnej aktivity HIF-1b. Po hydroxylácii prolínových zvyškov v ODDD a asparagínovom zvyšku sa HIF-1b viaže na VHL proteín, čo sprístupňuje túto podjednotku proteozomálneho rozkladu.

V podmienkach prudkého nedostatku kyslíka je potlačený proces kyslíka závislý od hydroxylácie prolylových zvyškov, charakteristický pre normoxiu. Z tohto dôvodu sa VHL nemôže viazať na HIF-1b; jeho degradácia proteozómami je obmedzená, čo umožňuje jeho akumuláciu. Naopak, p300 a CBP sa môžu viazať na HIF-lb, pretože tento proces je nezávislý od asparaginylhydroxylácie. To zaisťuje aktiváciu HIF-1b, jeho translokáciu do jadra, dimerizáciu s HIF-1c, čo vedie ku konformačným zmenám, tvorbe transkripčne aktívneho komplexu (HRE), ktorý spúšťa aktiváciu širokého spektra cieľových génov závislých od HIF-1 a syntézu ochranných adaptívnych proteínov v reakcii na hypoxiu.

Vyššie uvedené mechanizmy prenosu intracelulárneho signálu sa vyskytujú v bunke počas jej adaptácie na hypoxiu. V prípade nesprávnej úpravy sa v bunke akumuluje významná koncentrácia ROS a aktivujú sa procesy jej apoptotickej smrti.

Medzi prvé patria najmä prenos fosfatidylserínu na vrstvu vonkajšej membrány a fragmentácia DNA pôsobením ROS a NO. V tejto membráne je fosfatidylserín obvykle prítomný iba vo vnútornej lipidovej vrstve. Táto asymetrická distribúcia tohto fosfolipidu je spôsobená pôsobením špeciálnej transportnej ATPázy, ktorá prenáša fosfatidylserín z vonkajšej lipidovej vrstvy plazmatickej membrány na vnútornú. Táto ATPáza je buď inaktivovaná oxidovanou formou fosfatidylserínu, alebo jednoducho „nerozpozná“ oxidovaný fosfolipid. Preto oxidácia fosfatidylserínu pomocou ROS vedie k jeho vzhľadu vo vonkajšej vrstve plazmatickej membrány. Podľa všetkého existuje špeciálny receptor, ktorý detekuje fosfatidylserín vo vonkajšej lipidovej vrstve. Predpokladá sa, že tento receptor väzbou fosfatidylserínu vysiela apoptózový signál do bunky.

Fosfatidylserín hrá kľúčovú úlohu pri takzvanej vynútenej apoptóze spôsobenej určitým typom bielych krviniek. Bunka s fosfatidylserínom vo vonkajšej vrstve bunkovej membrány je „rozpoznaná“ týmito leukocytmi, ktoré iniciujú jej apoptózu. Jedným z apoptogénnych mechanizmov používaných leukocytmi je to, že leukocyty začnú vylučovať proteíny perforín a granzymy do medzibunkového priestoru v blízkosti cieľovej bunky. Perforín vytvára otvory vo vonkajšej membráne cieľovej bunky. Granzymy vstupujú do bunky a spúšťajú v nej apoptózu.

Ďalšou metódou používanou leukocytmi na prinútenie cieľovej bunky vstúpiť do apoptózy je bombardovať ju superoxidom vytvoreným mimo leukocytu pomocou špeciálneho transmembránového dýchacieho reťazca plazmatickej membrány. Tento reťazec oxiduje intracelulárny NADPH, z ktorého sa elektróny prenášajú na flavín a potom na špeciálny cytochróm b, ktorý je možné oxidovať kyslíkom za uvoľnenia superoxidu mimo leukocytov. Superoxid a ďalšie ROS z neho tvorené oxidujú fosfatidylserín plazmatickej membrány cieľovej bunky, čím zvyšujú signál apoptózy vysielaný do bunky týmto fosfolipidom.

Okrem toho medzi leukocyty patrí faktor nekrózy nádorov. TNF sa viaže na svoj receptor na vonkajšej strane plazmatickej membrány cieľovej bunky, čo aktivuje niekoľko paralelných dráh pre spustenie apoptózy. V jednom z nich je aktívna kaspáza-8 tvorená z pro-kaspázy-8. Kaspáza-8 je proteáza, ktorá štiepi cytosolický proteín Bid na aktívnu formu tBid (skrátená Bid). tBid mení konformáciu iného proteínu Bax a spôsobuje tvorbu proteínu priepustného kanálu vo vonkajšej membráne mitochondrií, čo vedie k ich uvoľneniu z medzimembránového priestoru do cytosolu.

Rôzne dráhy apoptózy závislej od ROS sú znázornené na obr. 1. Skutočný obraz je s najväčšou pravdepodobnosťou ešte komplikovanejší, pretože okrem TNF existujú aj ďalšie extracelulárne induktory apoptózy (cytokíny), z ktorých každý účinkuje prostredníctvom svojho vlastného receptora. Okrem toho existujú antiapoptotické systémy, ktoré sú proti proapoptotickým systémom. Medzi nimi sú proteíny typu Bcl-2, ktoré inhibujú pro-apoptotickú aktivitu Baxu; už spomenuté inhibítory kaspázy (IAP); proteín NFkB (nukleárny faktor kB), indukovaný TNF. NFkB zahrnuje skupinu génov, vrátane tých, ktoré kódujú superoxiddismutázu a ďalšie antioxidačné a antiapoptotické proteíny.

Všetky tieto ťažkosti odrážajú zrejmý fakt, že pre bunku je „rozhodnutie spáchať samovraždu“ extrémnym opatrením, keď sú vyčerpané všetky ďalšie možnosti, ako zabrániť jej chybným činom.

Ak vezmeme do úvahy vyššie uvedené, je možné si predstaviť nasledujúci scenár udalostí navrhnutých na ochranu tela pred ROS generovaným mitochondriami. Po vytvorení v mitochondriách spôsobujú ROS otvorenie pórov a v dôsledku toho uvoľnenie cytochrómu C do cytosolu, čo okamžite spúšťa ďalšie antioxidačné mechanizmy, a potom mitoptózu. Ak do mitoptózy prejde iba malá časť intracelulárnej populácie mitochondrií, koncentrácie cytochrómu C a iných mitochondriálnych proapoptických proteínov v cytosole nedosahujú hodnoty potrebné na aktiváciu apoptózy. Ak sa čoraz viac mitochondrií stane superproducentmi ROS a „otvorených kameňov“, tieto koncentrácie sa zvyšujú a začína apoptóza bunky obsahujúcej mnoho chybných mitochondrií. Výsledkom je, že tkanivo je zbavené buniek, ktorých mitochondrie produkujú príliš veľa ROS.

Môžeme teda hovoriť o mitochondriálnej dysfunkcii ako o novom patobiochemickom mechanizme širokého spektra neurodegeneratívnych porúch. V súčasnosti sa rozlišujú dva typy mitochondriálnej dysfunkcie - primárna v dôsledku vrodenej genetickej chyby a sekundárna, ktorá vzniká pod vplyvom rôznych faktorov: hypoxia, ischémia, oxidačný a nitrozačný stres, expresia prozápalových cytokínov. V modernej medicíne zaujíma čoraz dôležitejšie miesto štúdium polysystémových porúch výmeny bunkovej energie, takzvaná mitochondriálna patológia alebo mitochondriálna dysfunkcia.

Mitochondriálne dysfunkcie sú heterogénnou skupinou patológií spôsobených genetickými, biochemickými a štruktúrnymi a funkčnými poruchami mitochondrií so zhoršeným dýchaním bunkových tkanív. Klasifikácia mitochondriálnej dysfunkcie má svoju históriu. Jednou z prvých bola schéma založená na biochemických metabolických defektoch. Systemizácia podľa klinických syndrómov tiež nebola dostatočne hlboká, predtým rozlišovali:

• 1) syndrómy zavedenej mitochondriálnej povahy;
• 2) syndrómy údajne mitochondriálnej povahy;
• 3) syndrómy - dôsledky mitochondriálnej patológie.

Prvá zmienka o chorobe spojenej s mitochondriálnym defektom sa datuje do roku 1962: R. Luft et al. popísal prípad ochorenia, pri ktorom došlo k porušeniu konjugácie dýchania a fosforylácie v mitochondriách kostrových svalov u pacienta s hypermetabolizmom štítnej žľazy. V nasledujúcich rokoch boli opísané klinické, biochemické a morfologické aspekty mitochondriálnych encefalomyopatií. Dôležitú úlohu vo vývoji tohto smeru zohralo použitie modifikovaného Gomoriho farbenia, pomocou ktorého bolo možné identifikovať vlákna so zmenenými mitochondriami v kostrových svaloch - takzvané otrhané červené vlákna (RRF).

Neskôr, s objavom mitochondriálneho genómu a mutácií mDNA alebo nDNA, bolo možné aplikovať genetický princíp klasifikácie na primárnu, vrodenú mitochondriálnu dysfunkciu - najskôr v zjednodušenej forme, potom v komplikovanej. Kľúčovou oblasťou mitochondriálnej patológie sú dedičné syndrómy, ktoré sú založené na mutáciách génov zodpovedných za mitochondriálne proteíny (Kearns-Sayreho syndrómy, MELAS, MERRF, Pearson, Barth atď.). Mitochondriálna dysfunkcia sa prejavuje rôznymi klinickými príznakmi. Tieto mutácie sú schopné zapojiť tRNA, rRNA alebo štrukturálne gény a môžu sa biochemicky exprimovať ako defekty v celom reťazci transportu elektrónov alebo ako defekty v jednotlivých enzýmoch.

V priebehu 90. rokov 20. storočia bola identifikácia rôznych mitochondriálnych defektov, ktoré spôsobujú klinicky úplne odlišné poruchy, pre lekárov zmätená, pokiaľ ide o diagnostiku heterogénnych a komplexných syndrómov charakterizovaných týmito znakmi:

• - kostrové svaly: nízka tolerancia záťaže, hypotenzia, proximálna myopatia vrátane fácií a svalov hltanu, oftalmoparéza, ptóza;
• - srdce: porucha srdcového rytmu, hypertrofická myokardiopatia;
• - CNS: atrofia zrakového nervu, retinopatia pigmentosa, myoklonus, demencia, epizódy podobné mŕtvici, duševné poruchy;
• - periférny nervový systém: axonálna neuropatia, zhoršená motorická aktivita gastrointestinálneho traktu;
• - endokrinný systém: cukrovka, hypoparatyreóza, zhoršená exokrinná funkcia pankreasu, nízky vzrast.

Pretože primárna mitochondriálna dysfunkcia sa prejavuje u človeka s mnohými rôznymi príznakmi, lekári sa pokúsili spojiť niektoré skupiny najbežnejších kombinácií príznakov do syndrómov:

• MELAS - mitochondriálna myopatia, encefalopatia, laktátová kyselina a epizódy podobné cievnej mozgovej príhode (mitochondriálna myopatia, encefalopatia, laktátová acidóza, epizódy podobné cievnej mozgovej príhode).
• CPEO / PEO - vonkajšia oftalmoplegia, syndróm oftalmoplegie plus (oftalmoplegia spojená s poškodením okulomotorických svalov, syndróm oftalmoplegie plus).
• KSS - Kearns - Sayreov syndróm - retinopatia, proximálna svalová slabosť, srdcová arytmia a ataxia (retinopatia, proximálna svalová slabosť, arytmia, ataxia).
• MERRF - myoklonická epilepsia spojená s otrhanými červenými vláknami (myoklonická epilepsia s detekciou RRF).
• LHON - Leber Hereditary Optic Neuropathy (vrodená neuropatia zrakového nervu).
• Leigov syndróm - infantilná subakútna nekrotizujúca encefalopatia (infantilná subakútna nekrotizujúca encefalopatia).
• NAPR - neuropatia, ataxia a pigmentová retinopatia (neuropatia, ataxia a pigmentová retinopatia).

Mitochondriálne ochorenia sú skupinou dedičných patológií vyplývajúcich z porúch bunkovej energie, ktoré sa vyznačujú polymorfizmom klinických prejavov vyjadrených prevažujúcim poškodením centrálneho nervového systému a svalového systému, ako aj iných orgánov a systémov tela.

Alternatívna definícia mitochondriálnej patológie uvádza, že sa jedná o širokú skupinu patologických stavov spôsobených genetickými, štrukturálnymi a biochemickými poruchami mitochondrií, zhoršeným dýchaním tkanív a v dôsledku toho nedostatočným energetickým metabolizmom.

Ako zdôrazňuje A. Munnich, „mitochondriálne choroby môžu spôsobiť akýkoľvek príznak v akomkoľvek tkanive v akomkoľvek veku s akýmkoľvek typom dedičnosti“.

Mitochondriálny dýchací reťazec je hlavným koncovým bodom aeróbneho metabolizmu. Preto sa mitochondriálna patológia často nazýva „choroby mitochondriálneho dýchacieho reťazca“ (MCD); toto je relatívne nová trieda chorôb.

Historické aspekty mitochondriálnej patológie

R. Luft a kol. (1962) zistili vzťah medzi svalovou slabosťou a narušenou oxidačnou fosforyláciou vo svalovom tkanive. S. Nass a M. Nass (1963) objavili existenciu vlastného genetického aparátu mitochondrií (bolo nájdených niekoľko kópií kruhového chromozómu). V rokoch 1960-1970. objavil sa koncept mitochondriálnych chorôb, teda patológia etiologicky sprostredkovaná mitochondriálnou dysfunkciou. V 80. rokoch. boli získané presné molekulárne genetické dôkazy o mitochondriálnej povahe mnohých chorôb (Leberova choroba, Pearsonov syndróm).

Etiopatogenetické aspekty mitochondriálnej patológie

V závislosti od prítomnosti hlavného metabolického defektu je obvyklé brať do úvahy štyri hlavné skupiny mitochondriálnych chorôb: 1) poruchy metabolizmu pyruvátu; 2) poruchy metabolizmu mastných kyselín; 3) porušenie Krebsovho cyklu; 4) poruchy transportu elektrónov a oxidačnej fosforylácie (OXPHOS).

Príčiny mitochondriálnej patológie sú mutácie v génoch kódujúcich proteíny zapojené do energetického metabolizmu v bunkách (vrátane podjednotiek komplexu pyruvátdehydrogenázy, enzýmov Krebsovho cyklu, zložiek elektrónového transportného reťazca, štrukturálnych proteínov elektrónového transportného reťazca (ETC), mitochondriálnych transportérov vnútornej membrány, regulátorov mitochondriálneho nukleotidu. pool, ako aj faktory, ktoré interagujú s mitochondriálnou DNA (mtDNA).

Mitochondriálne poruchy sú spojené s veľkým počtom chorôb okrem primárnych mitochondriálnych cytopatií. Napriek tomu pri týchto ochoreniach mitochondriálne dysfunkcie významne prispievajú k patogenéze a klinickým prejavom chorôb. Popísané choroby môžu byť metabolické, degeneratívne, zápalové, vrodené / získané malformácie a neoplazmy.

Mitochondria je organela, ktorá je prítomná prakticky vo všetkých bunkách s výnimkou zrelých červených krviniek. To je dôvod, prečo mitochondriálne choroby môžu mať vplyv na akékoľvek systémy a orgány ľudského tela. V tomto ohľade je správnejšie nazvať tieto stavy „mitochondriálnymi cytopatiami“.

Medzi hlavné črty mitochondriálnych cytopatií patrí výrazný polymorfizmus klinických príznakov, multisystémová povaha lézie, variabilita priebehu, progresia a nedostatočná odpoveď na aplikovanú liečbu.

Dýchací reťazec je lokalizovaný na vnútornej mitochondriálnej membráne a obsahuje päť multienzymových komplexov, z ktorých každý pozostáva z niekoľkých desiatok podjednotiek. Mitochondriálna DNA kóduje iba 13 proteínových podjednotiek dýchacieho reťazca, 2 proteínové podjednotky mtRNA a 22 mitochondriálnych transportných RNA (tRNA). Jadrový genóm kóduje viac ako 90% mitochondriálnych proteínov.

Konečným výsledkom oxidačnej fosforylácie, ktorá sa vyskytuje v komplexoch 1-y, je produkcia energie (ATP). Adenozíntrifosfát je hlavným zdrojom energie pre bunky.

Mitochondriálna DNA úzko interaguje s jadrovou DNA (nDNA). V každom z 5 respiračných komplexov je väčšina podjednotiek kódovaná nDNA, nie mtDNA. Komplex I pozostáva zo 41 podjednotiek, z ktorých 7 je kódovaných mtDNA a zvyšok je kódovaných nDNA. Komplex II má iba 4 podjednotky; väčšina z nich je kódovaná nDNA. Komplex III je predstavovaný desiatimi podjednotkami; mtDNA kódovanie - 1, nDNA - 9. Komplex IV má 13 podjednotiek, z ktorých 3 sú kódované mtDNA a 10 - nDNA. Komplex V obsahuje 12 podjednotiek, mtDNA kódujúce - 2, nDNA - 10.

Poruchy bunkovej energie vedú k polysystémovým chorobám. V prvom rade sú ovplyvnené orgány a tkanivá, ktoré sú energeticky najviac závislé: nervový systém (encefalopatia, polyneuropatia), svalový systém (myopatia), srdce (kardiomyopatia), obličky, pečeň, endokrinný systém a ďalšie orgány a systémy. Až donedávna boli všetky tieto choroby definované pod početnými maskami iných nozologických foriem patológie. Doteraz bolo identifikovaných viac ako 200 chorôb, ktoré sú spôsobené mutáciami v mitochondriálnej DNA.

Mitochondriálne ochorenia môžu byť spôsobené abnormalitami v mitochondriálnych aj jadrových genómoch. Ako uviedol P. F. Chinnery a kol. (2004) a S. DiMauro (2004), mutácie mtDNA boli zistené v 1 prípade na 8 000 obyvateľov a prevalencia mitochondriálnych chorôb je asi 11,5 prípadov na 100 tisíc obyvateľov.

Každá bunka obsahuje niekoľko stoviek až niekoľko tisíc organel - mitochondrií, ktoré obsahujú 2 až 10 cirkulárnych mitochondriálnych molekúl DNA schopných replikácie, transkripcie a translácie, a to nezávisle od jadrovej DNA.

Genetické aspekty mitochondriálnej patológie

Mitochondriálna genetika sa líši od klasickej mendelovskej genetiky v troch dôležitých aspektoch: 1) materinské dedičstvo (celú cytoplazmu spolu s jej organelami prijímajú potomkovia spolu s vajíčkom); 2) heteroplazmia - súčasná existencia normálnych (divokých) a mutantných typov DNA v bunke; 3) mitotická segregácia (oba typy mtDNA v procese bunkového delenia je možné distribuovať náhodne medzi dcérske bunky).

Mitochondriálna DNA akumuluje mutácie viac ako 10-krát rýchlejšie ako jadrový genóm, pretože neobsahuje ochranné históny a jej prostredie je mimoriadne bohaté na reaktívne formy kyslíka, ktoré sú vedľajším produktom metabolických procesov v mitochondriách. Podiel mutantnej mtDNA musí prekročiť kritickú prahovú hladinu predtým, ako bunky začnú vykazovať biochemické abnormality v mitochondriálnych dýchacích reťazcoch (prahový efekt). Percento mutantnej mtDNA sa môže meniť u jednotlivcov v rodinách, ako aj v orgánoch a tkanivách. Toto je jedno z vysvetlení variability klinického obrazu u pacientov s mitochondriálnymi dysfunkciami. Rovnaké mutácie môžu spôsobiť rôzne klinické syndrómy (napríklad mutácia A3243G - encefalopatia s záchvatmi podobnými mŕtvici - MELAS syndróm, ako aj chronická progresívna vonkajšia oftalmoplegia, diabetes mellitus). Príčinou rovnakého syndrómu môžu byť mutácie v rôznych génoch. Klasickým príkladom tejto situácie je syndróm MELAS.

Odrody mitochondriálnej patológie

Ak uvedieme hlavné mitochondriálne ochorenia, bude medzi nimi nasledovné: mitochondriálna neurogastrointestinálna encefalopatia (MNGIE), syndróm mnohonásobných delécií mitochondriálnej DNA, lipidová myopatia s normálnymi hladinami karnitínu, nedostatok karnitínpalmitoyltransferázy, mitochondriálny syndróm Alperoxide mellitus , Leberova choroba (LHON), Wolframov syndróm, MEMSA syndróm, Pearsonov syndróm, SANDO syndróm, MIRAS syndróm, MELAS syndróm, MERRF syndróm, SCAE syndróm, NARP syndróm, Barthov syndróm, CPEO syndróm, Leeov syndróm atď.

Nasledujúce klinické syndrómy mitochondriálnej patológie sú najčastejšie v detstve: MELAS syndróm (mitochondriálna encefalomyopatia, laktátová acidóza a záchvaty podobné mŕtvici), MERRF syndróm (myoklonická epilepsia s tržnými červenými vláknami), Kearns-Sayrov syndróm (charakterizovaný oftalmickou ptózou) , ataxia, porucha srdcového vedenia), NARP syndróm (neuropatia, ataxia, retinitis pigmentosa), Leeov syndróm (subakútna nekrotizujúca encefalomyelopatia), Leberova choroba (dedičná optická neuropatia).

Existuje veľká skupina chorôb, ktoré nie sú spôsobené mutáciami v mitochondriálnej DNA, ale mutáciami v jadrovej DNA, ktoré kódujú prácu mitochondrií. Patria sem nasledujúce typy patológie: Barthova choroba (myopatia, kardiomyopatia, prechodná neutro- a trombocytopénia), mitochondriálna gastrointestinálna encefalopatia (autozomálne recesívne multisystémové ochorenie): ptóza, oftalmoplegia, periférna neuropatia, gastrointestinálna príčina, aduktálna leukémia Vek nástupu druhej choroby je veľmi variabilný - od novorodeneckého obdobia do 43 rokov.

Diagnóza mitochondriálnej patológie

Klinické kritériá pre diagnostiku mitochondriálnych chorôb sú pomerne početné: 1) komplex myopatických symptómov (intolerancia záťaže, svalová slabosť, znížený svalový tonus); 2) kŕče (myoklonické alebo multifokálne); 3) cerebelárny syndróm (ataxia, úmyselný tremor); 4) poškodenie očných motorov (ptóza, vonkajšia oftalmoplegia); 5) polyneuropatia; 6) záchvaty podobné mŕtvici; 7) bolesti hlavy podobné migréne; 8) kraniofaciálna dysmorfia; 9) dysmetabolické prejavy (zvracanie, epizódy letargie, kóma); 10) poruchy dýchania (apnoe, hyperventilácia, tachypnoe); 11) poškodenie srdca, pečene, obličiek; 12) progresívny priebeh ochorenia.

Pri diagnostike mitochondriálnych ochorení sa používajú nasledujúce klinické kritériá: 1) príznaky poškodenia spojivového tkaniva (syndróm hypermobility, hyperelasticita kože, poruchy držania tela atď.); 2) neurodegeneratívne prejavy, leukopatie počas zobrazovania mozgu magnetickou rezonanciou (MRI); 3) opakované epizódy poruchy vedomia alebo nevysvetliteľné epizódy zvracania u novorodencov; 4) nevysvetliteľná ataxia; 5) mentálna retardácia bez konkrétnych dôvodov; 6) zaťažená rodinná anamnéza; 7) náhle zhoršenie stavu dieťaťa (kŕče, zvracanie, dýchacie ťažkosti, letargia, slabosť, poruchy svalového tonusu - častejšie svalová hypotenzia, kóma, letargia; poškodenie pečene a obličiek, ktoré nereaguje na konvenčnú liečbu).

Laboratórne (biochemické) štúdie sú zamerané predovšetkým na detekciu laktátovej acidózy a / alebo pyruvátovej acidózy u pacientov. Malo by sa pamätať na to, že normálna hladina kyseliny mliečnej nevylučuje prítomnosť mitochondriálnej choroby. Medzi ďalšie biochemické ukazovatele vyšetrované na podozrenie na mitochondriálnu patológiu patria ketolátky v krvi a moči, plazmatické acylkarnitíny a organické kyseliny a aminokyseliny v krvi a moči.

M. V. Miles a kol. (2008) navrhli vyhodnotiť obsah svalového koenzýmu Q10 u detí s poruchou enzýmov mitochondriálneho dýchacieho reťazca.

Cytomorfodenzitometrické štúdie umožňujú vyhodnotiť aktivitu mitochondrií lymfocytov (zníženie počtu, zvýšenie objemu, zníženie aktivity).

Z inštrumentálnych štúdií (okrem metód neuroimagingu) sa na identifikáciu javu „otrhaných červených vlákien“ (RRF) v získanej biopsii používa biopsia kostrových svalov so špecifickými histochemickými reakciami. Syndrómy roztrhnutého červeného vlákna sú: MELAS, MERRF, KSS, PEO (progresívna vonkajšia oftalmoplegia) a Pearsonov syndróm. Syndrómy bez RRF: Leighova choroba, NARP, LHON (Leberova dedičná optická neuropatia).

Metódy genetického výskumu sa redukujú na identifikáciu najbežnejších mutácií a sekvenovanie mitochondriálnej DNA.

Liečba mitochondriálnej patológie

Bohužiaľ, terapie mitochondriálnych chorôb nie sú vyvinuté. Z hľadiska medicíny založenej na dôkazoch sa predpokladá, že pre túto reprezentatívnu skupinu chorôb neexistuje účinná liečba. Napriek tomu sa v rôznych krajinách sveta používajú farmakologické látky a biologicky aktívne látky zamerané na normalizáciu metabolizmu a zabezpečenie dostatočnej energie pre mitochondrie.

Pri syndróme MELAS by mala byť liečba zameraná na liečbu záchvatov, endokrinných porúch a elimináciu následkov mozgovej príhody.

P. Kaufmann a kol. (2006) naznačujú, že keďže hladiny laktátu často korelujú so závažnosťou neurologických prejavov, je vhodné na zníženie hladiny laktátu použiť dichlóracetát. U nás sa na podobný účel používa dimetyloxobutylfosfonyldimetylát (Dimefosfon).

V štúdiách japonských autorov Y. Koga a kol. (2002, 2005, 2006, 2007) bol intravenózne podaný L-arginín (prekurzor NO) použitý s dobrým účinkom na stimuláciu vazodilatácie v akútnom období cievnej mozgovej príhody, ako aj na jeho perorálne podanie na zníženie závažnosti následných epizód.

Medzi liekmi používanými pri liečbe mitochondriálnej patológie sa objavujú: vitamín B 1 (tiamín) - 400 mg / deň, vitamín B 2 (riboflavín) - 100 mg / deň, vitamín C (kyselina askorbová) - do 1 g / deň, vitamín E (tokoferol) - 400 IU / deň, nikotínamid (niacín) - do 500 mg / deň, koenzým Q 10 - od 90 do 200 mg / deň, L-karnitín - od 10 mg do 1-2 g / deň, kyselina jantárová - od 25 mg do 1,5 g / deň, Dimephosphone 15% - 1,0 ml na 5 kg hmotnosti. Používajú sa tiež cytochróm C (intravenózne), Reamberin (intravenózne) a cytoflavín (intravenózne a perorálne).

Ďalšie lieky na farmakoterapiu sú kortikosteroidy, mineralokortikoidy (s vývojom adrenálnej insuficiencie), antikonvulzíva - na kŕče / epilepsiu (s výnimkou kyseliny valproovej a jej derivátov, ktorá obmedzuje použitie barbiturátov). Podľa našich pozorovaní bolo najefektívnejšou antikonvulzívnou liečbou užívanie liekov levetiracetam (Keppra), topiramátu (Topamax) alebo ich kombinácií.

Neurodietológia pre mitochondriálnu patológiu

Hlavným princípom stravy pre mitochondriálnu patológiu je obmedzenie živín, ktoré majú negatívny vplyv na metabolické mechanizmy - až do vytvorenia metabolického bloku (strava je súčasne obohatená o ďalšie zložky na normálnej alebo zvýšenej úrovni). Táto terapeutická stratégia sa nazýva „obchádzanie bloku“. Dôležitou výnimkou je v tomto ohľade skupina mitochondriálnych porúch spojených s metabolizmom pyruvátu (nedostatok komplexu pyruvátdehydrogenázy so sprievodnými poruchami sacharidov / glykogénu / aminokyselín). Z uvedeného vyplýva, že sa odporúča ketogénna diéta a iné druhy tukových jedál.

Látky, ktoré sú potravinovými kofaktormi, sú široko používané (koenzým Q 10, L-karnitín, acetyl-L-karnitín, vitamín B2, kyselina askorbová, vitamín E, vitamín B 1, nikotínamid, vitamín B 6, vitamín B 12, biotín, kyselina listová. , vitamín K, kyselina α-lipoová, kyselina jantárová, Se). Odporúča sa vyhnúť sa jednotlivým výživovým faktorom, ktoré vyvolávajú exacerbáciu mitochondriálnych chorôb (pôst, konzumácia tukov, bielkovín, sacharózy, škrobu, alkoholu, kofeínu, glutamanu sodného; kvantitatívne poruchy stravovania a nedostatočný príjem energie z potravy). V prípade potreby sa poskytuje klinická výživa (enterálna, parenterálna, gastrostómia).

Včasná diagnostika mitochondriálnych chorôb, hľadanie klinických a paraklinických kritérií pre tieto choroby v predbežnom, pregenetickom štádiu, sú mimoriadne dôležité. To je nevyhnutné na výber adekvátnej metabolickej liečby a na zabránenie zhoršenia alebo zdravotného postihnutia u pacientov s týmito zriedkavými chorobami.

C. S. Chi (2015) zdôrazňuje, že potvrdenie alebo vylúčenie mitochondriálnej patológie zostáva v pediatrickej praxi zásadné, najmä keď klinické príznaky ochorenia nie sú konkrétne, v dôsledku čoho je potrebný následný prístup k hodnoteniu symptómov a biochemických parametrov.

Literatúra

1. Martikainen M. H., Chinnery P. F. Mitochondriálna choroba: mimici a chameleóny // Precvič. Neurol. 2015. Zv. 15 (6): 424-435.
2. Sarnat H. B., Menkes J. H. Mitochondriálne encefalomyopatie. Ch. 2. In: Child Neuroloy (Menkes J. H., Sarnat H. B., Maria B. L., eds). 7. vydanie Philadelphia-Baltimore. Lippincott Williams & Wilkins. 2006.143-161.
3. Luft R., Ikkos D., Palmieri G., Ernster L., Afzelius B. Prípad závažného hypermetabolizmu netyroidného pôvodu s poruchou udržiavania mitochondriálnej respiračnej kontroly: korelovaná klinická, biochemická a morfologická štúdia // J. Clin. Invest. 1962. Zv. 41: 1776 - 1804.
4. Nass M. M., Nass S. Intramitochondriálne vlákna s charakteristikami DNA. I. Fixačné a elektrónové farbiace reakcie // J. Cell. Biol. 1963. zv. 19: 593-611.
5. Nass S., Nass M. M. Intramitochondriálne vlákna s charakteristikami DNA. II. Enzymatické a iné hydrolytické úpravy // J. Cell. Biol. 1963. zv. 19: 613-629.
6. Sukhorukov V.S. Eseje o mitochondriálnej patológii. M.: Medpraktika-M, 2011,288 s.
7. Chinnery PF, DiMauro S., Shanske S., Schon EA, Zeviani M., Mariotti C., Carrara F., Lombes A., Laforet P., Ogier H., Jaksch M., Lochmuller H., Horvath R., Deschauer M., Thorburn DR, Bindoff LA, Poulton J., Taylor RW, Matthews JN, Turnbull DM Riziko rozvoja poruchy delécie mitochondriálnej DNA // Lancet. 2004,364 (9434): 592-596.
8. DiMauro S. Mitochondriálne choroby // Biochim. Biophys. Acta. 2004.1658 (1-2): 80-88.
9. Siciliano G., Volpi L., Piazza S., Ricci G., Mancuso M., Murri L.Funkčná diagnostika pri mitochondriálnych ochoreniach // Biosci. Rep. 2007. Zv. 27 (1-3): 53-67.
10. Miles M. V., Miles L., Tang P. H., Horn P. S., Steele P. E., DeGrauw A. J., Wong B. L., Bove K. E.Systematické hodnotenie obsahu svalového koenzýmu Q10 u detí s nedostatkom enzýmov mitochondriálneho dýchacieho reťazca // Mitochondrion. 2008. Zv. 8 (2): 170 - 180.
11. Kaufmann P., Engelstad K., Wei Y., Jhung S., Sano MC, Shungu DC, Millar WS, Hong X., Gooch CL, Mao X., Pascual JM, Hirano M., Stacpoole PW, DiMauro S., De vivo dc Dichlóracetát spôsobuje toxickú neuropatiu v štúdii MELAS: randomizovaná, kontrolovaná klinická štúdia // Neurológia. 2006. Zv. 66 (3): 324 - 330.
12. Federálne pokyny pre používanie liekov (systém receptúr). Problém XVI. Moskva: Echo, 2015.540.
13. Koga Y., Ishibashi M., Ueki I., Yatsuga S., Fukiyama R., Akita Y., Matsuishi T. Účinky L-arginínu na akútnu fázu mozgových príhod u troch pacientov s MELAS // Neurology. 2002. Zv. 58 (5): 827-828.
14. Koga Y., Akita Y., Nishioka J., Yatsuga S., Povalko N., Tanabe Y., Fujimoto S., Matsuishi T. L-arginín zlepšuje príznaky epizód podobných strokelu v MELAS // Neurológia. 2005. Zv. 64 (4): 710-712.
15. Koga Y., Akita Y., Junko N., Yatsuga S., Povalko N., Fukiyama R., Ishii M., Matsuishi T. Endotelová dysfunkcia u MELAS sa zlepšila suplementáciou L-arginínom // Neurológia. 2006. Zv. 66 (11): 1766-1769.
16. Koga Y., Akita Y., Nishioka J., Yatsuga S., Povalko N., Katayama K., Matsuishi T.MELAS a terapia L-arginínom // mitochondria. 2007. Zv. 7 (1-2): 133-139.
17. Rai P. K., Russell O. M., Lightowlers R. N., Turnbull D. M. Potenciálne zlúčeniny na liečbu mitochondriálnych chorôb // Br. Med. Bull. 2015. 20. novembra: ldv046. ...
18. Finsterer J., Bindu P. S. Terapeutické stratégie pre mitochondriálne poruchy // Pediatr. Neurol. 2015. Zv. 52 (3): 302-313.
19. Studenikin V.M., Goryunova A.V., Gribakin S.G., Zhurkova N.V., Zvonkova N.G., Ladodo K.S., Pak L.A., Roslavtseva E.A., Stepakina E I., Studenikina N.I., Tursunkhuzhaeva S. Sh., Shelkovsky V.I.Mitochondriálna encefalopatia. Kapitola 37. V knihe: Neurodietológia detstva (kolektívna monografia) / Red. Studenikina V.M.M .: Dynasty, 2012.S. 415-424.
20. Chi C. S. Diagnostický prístup u dojčiat a detí s mitochondriálnymi chorobami // Pediatr. Neonatol. 2015. Zv. 56 (1): 7-18.

V. M. Studenikin *, 1,doktor lekárskych vied, profesor, akademik RAE
O. V. Globa **,kandidát na lekárske vedy

* Dajte im VPO RNIMU. N.I. Pirogova, ministerstvo zdravotníctva Ruskej federácie,Moskva
** Dajte im VPO PMGMU. I. M. Sečenov, ministerstvo zdravotníctva Ruskej federácie,Moskva

Mitochondriálna patológia a problémy patogenézy duševných porúch

V.S. Sukhorukov

Mitochondriálna patológia a problémy patofyziológie duševných porúch

V.S. Sukhorukov
Moskovský výskumný ústav pediatrie a pediatrickej chirurgie rosmedtechnológií

V posledných desaťročiach sa v medicíne aktívne rozvíjal nový smer spojený so štúdiom úlohy porúch metabolizmu bunkovej energie - procesov ovplyvňujúcich univerzálne bunkové organely - mitochondrie. V tejto súvislosti sa objavil koncept „mitochondriálnych chorôb“.

Mitochondrie vykonávajú mnoho funkcií, ale ich hlavnou úlohou je tvorba molekúl ATP v biochemických cykloch bunkového dýchania. Hlavné procesy prebiehajúce v mitochondriách sú cyklus trikarboxylových kyselín, oxidácia mastných kyselín, karnitínový cyklus, transport elektrónov v dýchacom reťazci (pomocou komplexov enzýmov I-IV) a oxidačná fosforylácia (komplex V enzýmov). Mitochondriálne dysfunkcie patria medzi najdôležitejšie (často skoré) štádiá poškodenia buniek. Tieto poruchy vedú k nedostatočnému prísunu energie do buniek, narušeniu mnohých ďalších dôležitých metabolických procesov, ďalšiemu rozvoju bunkového poškodenia až k bunkovej smrti. Pre klinického lekára je hodnotenie stupňa mitochondriálnej dysfunkcie nevyhnutné tak pre formovanie predstáv o povahe a rozsahu procesov prebiehajúcich na úrovni tkaniva, ako aj pre vypracovanie plánu terapeutickej korekcie patologického stavu.

Koncept „mitochondriálnych chorôb“ sa v medicíne formoval na konci 20. storočia vďaka nedávno objaveným dedičným chorobám, ktorých hlavnými etiopatogenetickými faktormi sú mutácie génov zodpovedných za syntézu mitochondriálnych proteínov. V prvom rade sa študovali choroby spojené s mutáciami mitochondriálnej DNA objavené začiatkom 60. rokov. Táto DNA, ktorá má pomerne jednoduchú štruktúru a pripomína kruhový chromozóm baktérií, bola podrobne študovaná. Kompletná primárna štruktúra ľudskej mitochondriálnej DNA (mitDNA) bola publikovaná v roku 1981) a už koncom 80. rokov sa dokázala vedúca úloha jej mutácií pri vývoji mnohých dedičných chorôb. Medzi ne patrí Leberova dedičná optická atrofia, NARP syndróm (neuropatia, ataxia, retinitis pigmentosa), MERRF syndróm (myoklonická epilepsia s „roztrhnutými“ červenými vláknami v kostrových svaloch), MELAS syndróm (mitochondriálna encefalomyopatia, lodaktát-adenopatia) Kearns-Sayreho syndróm (retinitis pigmentosa, vonkajšia oftalmoplegia, blokáda srdca, ptóza, cerebelárny syndróm), Pearsonov syndróm (poškodenie kostnej drene, dysfunkcia pankreasu a pečene) atď. Počet opisov takýchto chorôb sa každým rokom zvyšuje. Podľa najnovších údajov kumulatívny výskyt dedičných chorôb spojených s mutáciami mitDNA dosahuje 1: 5 000 ľudí v bežnej populácii.

V menšej miere boli študované dedičné mitochondriálne defekty spojené s poškodením jadrového genómu. K dnešnému dňu je známych pomerne málo z nich (rôzne formy detských myopatií, choroby Alpers, Leigh, Barthes, Menkes, syndrómy nedostatku karnitínu, niektoré enzýmy Krebsovho cyklu a mitochondriálny dýchací reťazec). Dá sa predpokladať, že ich počet by mal byť oveľa väčší, pretože gény kódujúce informácie v 98% mitochondriálnych proteínov sú umiestnené v jadre.

Všeobecne možno povedať, že štúdium chorôb spôsobených dedičnými poruchami mitochondriálnych funkcií prinieslo akúsi revolúciu v moderných koncepciách medicínskych aspektov energetického metabolizmu človeka. Okrem príspevku do teoretickej patológie a medicínskej systematiky bolo jedným z hlavných úspechov lekárskej „mitochondriológie“ vytvorenie efektívnych diagnostických nástrojov (klinické, biochemické, morfologické a molekulárno-genetické kritériá pre polysystémovú mitochondriálnu nedostatočnosť), ktoré umožnili posúdiť polysystémové poruchy výmeny bunkovej energie.

Pokiaľ ide o psychiatriu, už v 30. rokoch dvadsiateho storočia sa získali údaje, že u pacientov so schizofréniou po fyzickej námahe sa hladina kyseliny mliečnej prudko zvyšuje. Neskôr, vo forme formalizovanej vedeckej hypotézy, sa objavil postulát, že niektoré mechanizmy regulujúce výmenu energie sú zodpovedné za absenciu „psychickej energie“ pri tejto chorobe. Avšak tieto predpoklady boli dosť dlho vnímané ako, mierne povedané, „z vedeckého hľadiska neperspektívne“. V roku 1965 S. Kety napísal: „Je ťažké si predstaviť, že všeobecná porucha energetického metabolizmu - proces, ktorý je základný pre každú bunku v tele - môže byť zodpovedná za vysoko špecializované črty schizofrénie.“ Situácia sa však zmenila v priebehu nasledujúcich 40 rokov. Úspechy „mitochondriálnej medicíny“ boli také presvedčivé, že začali priťahovať pozornosť širšieho okruhu lekárov vrátane psychiatrov. Výsledok neustáleho zvyšovania počtu relevantných štúdií bol zhrnutý v práci A. Gardnera a R. Bolesa „Má„ mitochondriálna psychiatria “budúcnosť?“ ... Vypytovacia forma postulátu v názve niesla nádych prehnanej skromnosti. Množstvo informácií uvedených v článku bolo také veľké a logika autorov bola taká bezchybná, že už nebol dôvod pochybovať o prísľube „mitochondriálnej psychiatrie“.

K dnešnému dňu existuje niekoľko skupín dôkazov o účasti porúch na energetických procesoch v patogenéze duševných chorôb. Každá zo skupín dôkazov je uvedená nižšie.

Psychické poruchy pri mitochondriálnych ochoreniach

Rozdiely v prahovej citlivosti tkaniva na nedostatok produkcie ATP zanechávajú výraznú stopu na klinickom obraze mitochondriálnych chorôb. Z tohto hľadiska je predovšetkým zaujímavé nervové tkanivo, ktoré je energeticky najviac závislé. Od 40 do 60% energie ATP v neurónoch sa vynakladá na udržiavanie iónového gradientu na ich vonkajšom obale a na prenos nervového impulzu. Preto majú dysfunkcie centrálneho nervového systému pri klasických „mitochondriálnych ochoreniach“ mimoriadny význam a sú dôvodom na to, aby sa komplex hlavných symptómov nazýval „mitochondriálne encefalomyopatie“. Klinicky sa pozornosť sústredila na také mozgové poruchy, ako je mentálna retardácia, záchvaty a epizódy podobné mŕtvici. Závažnosť týchto foriem patológie v kombinácii s vážnymi somatickými poruchami môže byť taká veľká, že ďalšie, miernejšie poruchy spojené najmä s osobnými alebo emočnými zmenami, zostanú v tieni.

K hromadeniu informácií o duševných poruchách pri mitochondriálnych ochoreniach došlo v porovnaní s vyššie uvedenými poruchami až oveľa neskôr. Napriek tomu v súčasnosti existuje dostatok dôkazov o ich existencii. Depresívne a bipolárne afektívne poruchy, halucinácie a zmeny osobnosti boli popísané v prípade Kearns-Sayreho syndrómu, MELAS syndrómu, chronickej progresívnej vonkajšej oftalmoplegie a Leberovej dedičnej optickej neuropatie.

Dosť často vývoju klasických príznakov mitochondriálnej choroby predchádzajú mierne duševné poruchy. Preto môžu byť pacienti spočiatku videní psychiatrami. V týchto prípadoch sa ďalšie príznaky mitochondriálnej choroby (fotofóbia, vertigo, zvýšená únava, svalová slabosť atď.) Niekedy považujú za psychosomatické poruchy. Uznávaný výskumník mitochondriálnej patológie P. Chinnery v článku napísanom spoločne s D. Turnbullom zdôrazňuje: „Psychiatrické komplikácie sú neustále spojené s mitochondriálnou chorobou. Spravidla majú formu reaktívnej depresie ... Prípady ťažkej depresie a samovražedných pokusov sme už pri stanovení diagnózy opakovane pozorovali (kurzíva autorov článku).

Ťažkosti so stanovením skutočnej úlohy duševných porúch pri posudzovaných chorobách súvisia aj so skutočnosťou, že psychiatrické príznaky a syndrómy možno v niektorých prípadoch považovať za reakciu na zložitú situáciu, v iných za dôsledok organického poškodenia mozgu (v druhom prípade pojem „psychiatria“ všeobecne). nepoužité).

Na základe materiálov z viacerých prehľadov uvádzame zoznam duševných porúch popísaných u pacientov s dokázanými formami mitochondriálnych chorôb 1. Tieto porušenia možno rozdeliť do troch skupín. I. Psychotické poruchy - halucinácie (sluchové a zrakové), príznaky schizofrénie a stavov podobných schizofrénii, delírium. V niektorých prípadoch tieto poruchy nasledujú po progresívnom kognitívnom zhoršení. II. Afektívne a úzkostné poruchy - bipolárne a unipolárne depresívne stavy (popisujú sa najčastejšie), panické stavy, fóbie. III. Kognitívne poruchy vo forme poruchy pozornosti s hyperaktivitou. Tento syndróm bol popísaný nielen u pacientov s diagnózou mitochondriálnej choroby, ale aj u ich príbuzných. Je opísaný najmä prípad, keď sa choroba, ktorá bola založená na delécii jedného nukleotidového páru mitDNA v oblasti génu transportnej RNA, prejavila u chlapca v školských rokoch najskôr ako porucha pozornosti s hyperaktivitou. Progresia mitochondriálnej encefalomyopatie viedla k smrti tohto pacienta vo veku 23 rokov. IV. Poruchy osobnosti. Takéto poruchy boli popísané v mnohých prípadoch s diagnózou potvrdenou molekulárno-genetickými štúdiami. Typicky sa poruchy osobnosti rozvíjajú po kognitívnych poruchách. Prípad autizmu bol opísaný u pacienta s bodovou mutáciou mitDNA v oblasti génu transportnej RNA.

Spoločné znaky mitochondriálnych a duševných chorôb

Hovoríme o určitej klinickej podobnosti určitých duševných chorôb a mitochondriálnych syndrómov, ako aj o všeobecných druhoch ich dedičnosti.

Najskôr je potrebné upriamiť pozornosť na údaje o prevalencii prípadov dedičnosti po matke u niektorých duševných chorôb, najmä u bipolárnych porúch. Táto dedičnosť sa nedá vysvetliť z hľadiska autozomálnych mechanizmov a rovnaký počet mužov a žien medzi pacientmi s bipolárnymi poruchami spôsobuje, že je nepravdepodobné, že je v tomto prípade dedičnosť viazaná na X. Najprimeranejšie vysvetlenie môže predstavovať koncept prenosu dedičných informácií prostredníctvom mitDNA. U pacientov so schizofréniou existuje tiež tendencia k dedičstvu po matke. Je pravda, že v tomto ohľade existuje v našom kontexte alternatívne vysvetlenie: predpokladá sa, že táto tendencia môže byť spôsobená nerovnakými podmienkami pacientov rôzneho pohlavia pri hľadaní partnera.

Nepriamym potvrdením súvislosti medzi mitochondriálnymi a niektorými duševnými chorobami je aj tendencia k cyklickej povahe ich klinických prejavov. Je to všeobecne známe pre choroby, ako je bipolárna porucha. V mitochondriológii sa však začínajú hromadiť údaje o ultra-, cirkadiánnych a sezónnych rytmoch klinických prejavov dysenergetických stavov. Táto vlastnosť dokonca určila názov jednej z ich nozologických mitochondriálnych cytopatií - „syndróm cyklického zvracania“.

Nakoniec sa uvažovaná podobnosť týchto dvoch skupín chorôb prejaví v sprievodných somatických znakoch. Psychosomatické príznaky dobre známe psychiatrom, ako sú poruchy sluchu, bolesti svalov, únava, migrény, syndróm dráždivého čreva, sú neustále popísané v komplexe symptómov mitochondriálnych chorôb. Ako píšu A. Gardner a R. Boles, „ak je mitochondriálna dysfunkcia jedným z rizikových faktorov pre rozvoj určitých psychiatrických chorôb, tieto komorbidné somatické príznaky môžu byť skôr výsledkom mitochondriálnej dysfunkcie a nie prejavom„ komunikačnej tiesne “,„ hypochondriálneho vzorca “alebo„ sekundárny zisk “. Niekedy sa také výrazy používajú na označenie fenoménu somatizácie duševných porúch.

Na záver upozorníme ešte na jednu podobnosť: zvýšenie hustoty bielej hmoty určené magnetickou rezonanciou sa pozoruje nielen u bipolárnych afektívnych porúch a veľkej depresie s neskorým nástupom, ale aj v prípadoch ischemických zmien v mitochondriálnych encefalopatiách.

Známky mitochondriálnej dysfunkcie pri duševných chorobách

Schizofrénia

Ako bolo uvedené vyššie, v 30. rokoch dvadsiateho storočia sa začali objavovať zmienky o príznakoch laktátovej acidózy a niektorých ďalších biochemických zmenách naznačujúcich porušenie energetického metabolizmu pri schizofrénii. Ale až od 90. rokov začal obzvlášť významne rásť počet príslušných diel a zvýšila sa aj metodická úroveň laboratórneho výskumu, čo sa prejavilo v množstve prehľadových publikácií.

Na základe publikovaných prác rozdelili D. Ben-Shachar a D. Laifenfeld všetky príznaky mitochondriálnych porúch u schizofrénie do troch skupín: 1) morfologické poruchy mitochondrií; 2) príznaky porušenia systému oxidačnej fosforylácie; 3) porušenie expresie génov zodpovedných za mitochondriálne proteíny. Toto rozdelenie možno podporiť príkladmi z iných diel.

Pitva mozgového tkaniva u pacientov so schizofréniou L. Kung a R. Roberts odhalila pokles počtu mitochondrií v čelnej kôre, jadre kaudátu a škrupine. Zároveň sa zistilo, že to bolo menej výrazné u pacientov dostávajúcich antipsychotiká, v súvislosti s ktorými autori považovali za možné hovoriť o normalizácii mitochondriálnych procesov v mozgu pod vplyvom neuroleptickej terapie. To dáva dôvod spomenúť článok N.S. Kolomeets a N.A. Urán na mitochondriálnej hyperplázii v presynaptických zakončeniach axónov v substantia nigra pri schizofrénii.

L. Cavelier a kol. Vyšetrenie pitevného materiálu z mozgu pacientov so schizofréniou odhalilo zníženie aktivity IV komplexu dýchacieho reťazca v jadre kaudátu.

Prezentované výsledky umožnili naznačiť primárnu alebo sekundárnu úlohu mitochondriálnej dysfunkcie v patogenéze schizofrénie. Skúmaný pitevný materiál však patril k pacientom liečeným antipsychotikami a mitochondriálne poruchy prirodzene súviseli s expozíciou lieku. Všimnite si, že takéto predpoklady, často nie nepodložené, sprevádzajú celú históriu detekcie mitochondriálnych zmien v rôznych orgánov a systémy pre duševné a iné choroby. Pokiaľ ide o možný vplyv samotných neuroleptík, je potrebné pripomenúť, že tendencia k laktátovej acidóze u pacientov so schizofréniou bola objavená už v roku 1932, takmer 20 rokov pred ich objavením.

Zníženie aktivity rôznych zložiek dýchacieho reťazca sa zistilo vo frontálnej a temporálnej kôre, ako aj v bazálnych gangliách mozgu a ďalších tkanivových prvkoch - krvných doštičkách a lymfocytoch schizofrenických pacientov. To umožnilo hovoriť o polysystémovej povahe mitochondriálnej nedostatočnosti. S. Whatley a kol. predovšetkým ukázal, že vo frontálnej kôre klesá aktivita komplexu IV, v spánkovej kôre - komplexy I, III a IV; v bazálnych gangliách - komplexoch I a III neboli zistené žiadne zmeny v malom mozgu. Je potrebné poznamenať, že vo všetkých skúmaných oblastiach aktivita intramitochondriálneho enzýmu, citrát syntázy, zodpovedala kontrolným hodnotám, čo odôvodňovalo hovorenie o špecifickosti získaných výsledkov pre schizofréniu.

Okrem zvažovaných štúdií možno uviesť aj štúdie uskutočnené v rokoch 1999 - 2000. J. Prince a kol. ktorí skúmali aktivitu respiračných komplexov v rôznych častiach mozgu schizofrenických pacientov. Títo autori nenašli známky zmien v aktivite komplexu I, ale aktivita komplexu IV bola znížená v jadre kaudátu. Posledne uvedené, ako aj aktivita komplexu II, boli navyše zvýšené v škrupine a v nucleus accumbens. Okrem toho zvýšenie aktivity komplexu IV v škrupine významne korelovalo so závažnosťou emočnej a kognitívnej dysfunkcie, ale nie so stupňom motorických porúch.

Je potrebné poznamenať, že autori väčšiny vyššie uvedených prác vysvetlili príznaky porúch energetického metabolizmu účinkom neuroleptík. V roku 2002 veľmi zaujímavé údaje z tohto hľadiska publikovali A. Gardner a kol. o mitochondriálnych enzýmoch a produkcii ATP vo svalových biopsiách u schizofrenických pacientov liečených a neliečených antipsychotikami. Zistili, že pokles aktivity mitochondriálnych enzýmov a produkcie ATP sa zistil u 6 z 8 pacientov, ktorí nedostávali antipsychotiká, a zvýšenie produkcie ATP sa zistilo u pacientov na neuroleptickej liečbe. Tieto údaje do istej miery potvrdzujú závery urobené skôr v práci L. Kunga a R. Robertsa.

V roku 2002 boli zverejnené výsledky ďalšej pozoruhodnej práce. Študovala aktivitu komplexu I dýchacieho reťazca v krvných doštičkách 113 schizofrenických pacientov v porovnaní s 37 zdravými. Pacienti boli rozdelení do troch skupín: 1. s akútnou psychotickou epizódou, 2. s chronickou aktívnou formou a 3. s reziduálnou schizofréniou. Výsledky ukázali, že aktivita komplexu I bola významne zvýšená v porovnaní s kontrolou u pacientov skupín 1 a 2 a znížená u pacientov skupiny 3. Okrem toho bola zistená významná korelácia medzi získanými biochemickými parametrami a závažnosťou klinických príznakov ochorenia. Podobné zmeny sa dosiahli pri štúdiu RNA a proteínu podjednotiek flavoproteínu komplexu I v rovnakom materiáli. Výsledky tejto štúdie teda nielen potvrdili vysokú pravdepodobnosť polysystémového mitochondriálneho zlyhania pri schizofrénii, ale tiež umožnili autorom odporučiť vhodné laboratórne metódy monitorovania ochorenia.

O dva roky neskôr, v roku 2004, D. Ben-Shachar a kol. publikoval zaujímavé údaje o účinku dopamínu na dýchací reťazec mitochondrií, ktorým sa pripisuje významná úloha v patogenéze schizofrénie. Zistilo sa, že dopamín môže inhibovať aktivitu produkcie komplexu I a ATP. V tomto prípade sa aktivita komplexov IV a V nemení. Ukázalo sa, že na rozdiel od dopamínu norepinefrín a serotonín neovplyvňujú produkciu ATP.

Pozoruhodný je dôraz kladený vo vyššie uvedených štúdiách na dysfunkciu komplexu I mitochondriálneho dýchacieho reťazca. Tento druh zmeny môže odrážať relatívne mierne poruchy v mitochondriálnej aktivite, ktoré sú významnejšie z hľadiska funkčnej regulácie výmeny energie ako poklesy aktivity cytochrómoxidázy (hrubé (pre bunku takmer smrteľné)).

Poďme sa teraz krátko venovať genetickým aspektom mitochondriálnej patológie pri schizofrénii.

V rokoch 1995-1997. L. Cavelier a kol. zistilo sa, že úroveň „normálnej delécie“ mitDNA (najbežnejšia delécia 4977 párov báz, ktorá ovplyvňuje gény podjednotiek I, IV a V komplexov a je základom niekoľkých závažných mitochondriálnych chorôb, ako je Kearns-Sayreov syndróm atď.) sa nemení v pitevný materiál v mozgu pacientov so schizofréniou, nehromadí sa s vekom a nekoreluje so zmenenou aktivitou cytochrómoxidázy. Sekvenovaním mitochondriálneho genómu u schizofrenických pacientov vedci z tejto skupiny preukázali prítomnosť odlišného od kontrolného polymorfizmu génu cytochrómu b.

V týchto rokoch vyšla séria prác R. Marchbanks a kol. ktorí študovali expresiu nukleárnej aj mitochondriálnej RNA vo frontálnej kôre mozgu v prípadoch schizofrénie. Zistili, že všetky kvantitatívne zvýšené sekvencie v porovnaní s kontrolou súviseli s mitochondriálnymi génmi. Výrazne sa zvýšila najmä expresia mitochondriálneho génu 2. podjednotky cytochrómoxidázy. Štyri ďalšie gény súviseli s mitochondriálnou ribozomálnou RNA.

Japonskí vedci, ktorí skúmali 300 prípadov schizofrénie, nezistili žiadne príznaky mutácie 3243AG (spôsobujúcej poruchu v komplexe I pri syndróme MELAS). V práci K. Gentryho a V. Nimgaonkara sa nezistila zvýšená frekvencia mutácií v mitochondriálnych génoch 2. podjednotky komplexu I, cytochrómu b a mitochondriálnych ribozómov pri schizofrénii.

R. Marchbanks a kol. našli mutáciu v 12027 nukleotidového páru mitDNA (gén 4. podjednotky komplexu I), ktorý bol prítomný u mužov so schizofréniou a ktorý nebol u žien.

Charakteristiku troch jadrových génov komplexu I študovali v prefrontálnej a vizuálnej kôre schizofrenických pacientov R. Karry a kol. ... Zistili, že transkripcia a translácia niektorých podjednotiek bola znížená v prefrontálnej kôre a zvýšená vo vizuálnej oblasti (autori interpretovali tieto údaje v súlade s konceptom „hypofrontality“ pri schizofrénii). Štúdia génov (vrátane génov pre mitochondriálne proteíny) v hipokampálnom tkanive u pacientov liečených neuroleptikami so schizofréniou neodhalila žiadne zmeny.

Japonskí vedci K. Iwamoto a kol. Štúdium zmien génov zodpovedných za dedičnú informáciu o mitochondriálnych proteínoch v prefrontálnej kôre mozgu pri schizofrénii v súvislosti s liečbou neuroleptikami prinieslo dôkazy v prospech účinkov liekov na metabolizmus bunkovej energie.

Vyššie uvedené výsledky môžu byť doplnené údajmi z intravitálnych štúdií, ktoré boli preskúmané W. Katonom a kol. : pri štúdiu distribúcie izotopu fosforu 31P pomocou magnetickej rezonančnej spektroskopie bol zistený pokles hladiny syntézy ATP v bazálnych gangliách a temporálnom laloku mozgu pacientov so schizofréniou.

Depresia a bipolárna porucha

Japonskí vedci T. Kato a kol. Spektroskopia magnetickej rezonancie preukázala pokles intracelulárneho pH a hladiny fosfokreatínu v čelnom laloku mozgu u pacientov s bipolárnymi poruchami, vrátane tých, ktorí neboli liečení. Od tých istých autorov sa zistilo zníženie hladiny fosfokreatínu v temporálnom laloku u pacientov rezistentných na terapiu lítiom. Iní autori zistili pokles hladín ATP vo frontálnom laloku a bazálnych gangliách u pacientov s veľkou depresiou. Upozorňujeme, že podobné príznaky sa pozorovali u pacientov s niektorými mitochondriálnymi ochoreniami.

Pokiaľ ide o molekulárne genetické údaje, je potrebné okamžite poznamenať, že výsledky mnohých štúdií naznačujú, že neexistujú dôkazy o účasti delécií mitDNA na vývoji porúch nálady.

Mnohé štúdie polymorfizmu mitDNA okrem samotného rozdielu v jeho haplotypoch u pacientov s bipolárnymi poruchami a subjektov z kontrolnej skupiny odhalili niektoré mutácie charakteristické pre prvú z nich, najmä v pozíciách 5178 a 10398 - obe polohy sa nachádzajú v zóne génov komplexu I.

Existujú správy o prítomnosti mutácií v génoch komplexu I, a to nielen v mitochondriálnych, ale aj v jadrových. Takže v kultúrach lymfoblastoidných buniek získaných od pacientov s bipolárnymi poruchami sa našla mutácia v géne NDUFV2 lokalizovanom na chromozóme 18 (18p11) a kódujúca jednu z podjednotiek komplexu I. Sekvenovanie mitDNA u pacientov s bipolárnymi poruchami odhalilo charakteristickú mutáciu v pozícii 3644 génu podjednotky ND1, ktorý tiež patrí do komplexu I. Pre niektoré podjednotky komplexu I vo vizuálnej kôre pacientov s bipolárnymi poruchami sa zistilo zvýšenie úrovne translácie (ale nie transkripcie). Z ďalších štúdií citujeme dve práce, v ktorých sa skúmali gény dýchacieho reťazca a ich molekulárne genetické poruchy sa našli v prefrontálnej kôre a hipokampe pacientov s bipolárnymi poruchami. V jednej z prác A. Gardnera a kol. u pacientov s veľkou depresiou sa zistilo množstvo porúch mitochondriálnych enzýmov a pokles hladiny produkcie ATP v muskuloskeletálnom tkanive, pričom sa zistila významná korelácia medzi stupňom zníženia produkcie ATP a klinickými prejavmi duševnej poruchy.

Iné duševné poruchy

Existuje malý výskum mitochondriálnej dysfunkcie pri iných duševných poruchách. Niektoré z nich boli spomenuté v predchádzajúcich častiach recenzie. Tu osobitne spomenieme prácu P. Filipka a kol. , v ktorom boli popísané 2 deti s autizmom a mutáciou na chromozóme 15, v oblasti 15q11-q13. Obe deti vykazovali mierne oneskorenie motorického vývoja, letargiu, ťažkú \u200b\u200bhypotenziu, laktátovú acidózu, zníženú aktivitu komplexu III a mitochondriálnu hyperproliferáciu vo svalových vláknach. Táto práca sa vyznačuje skutočnosťou, že ako prvá opísala mitochondriálne poruchy v komplexe symptómov choroby etiologicky spojenej s konkrétnou oblasťou genómu.

Genealogické údaje o možnej úlohe mitochondriálnych porúch v patogenéze duševných chorôb

Vyššie sme už spomenuli taký znak mnohých duševných chorôb, ako je zvýšená frekvencia prípadov dedičstva po matke, čo môže nepriamo naznačovať účasť mitochondriálnej patológie na ich patogenéze. V literatúre však o tom druhom existujú presvedčivejšie dôkazy.

V roku 2000 údaje získané F. McMahonom a kol. ktorí sekvenovali celý mitochondriálny genóm u 9 nesúvisiacich probandov, z ktorých každý pochádzal z veľkej rodiny s materským prenosom bipolárnych porúch. V porovnaní s kontrolnými rodinami neboli v haplotypoch zjavné rozdiely. Avšak pre niektoré polohy mitDNA (709, 1888, 10398 a 10463) sa zistil nepomer medzi chorými a zdravými. Zároveň je možné poznamenať zhodu údajov o polohe 10398 s už uvedenými údajmi japonských autorov, ktorí naznačili, že polymorfizmus mitDNA 10398A je rizikovým faktorom pre rozvoj bipolárnych porúch.

Najvýznamnejším genealogickým dôkazom úlohy mitochondriálnych dysfunkcií pri vzniku duševných porúch je skutočnosť, že pacienti s klasickými mitochondriálnymi chorobami majú príbuzných (častejšie po matke) so stredne ťažkými duševnými poruchami. Medzi týmito poruchami sa často uvádza úzkosť a depresia. Takže v práci J. Shoffnera a kol. zistilo sa, že závažnosť depresie u matiek „mitochondriálnych“ pacientov je 3-krát vyššia ako v kontrolnej skupine.

Pozoruhodná je práca B. Burneta a kol. , ktorí 12 mesiacov uskutočňovali anonymný prieskum medzi pacientmi s mitochondriálnymi ochoreniami a tiež medzi členmi ich rodín. Medzi otázkami boli otázky týkajúce sa zdravotného stavu rodičov a blízkych príbuzných pacientov (z otcovej a materskej strany). Bolo teda študovaných 55 rodín (skupina 1) s predpokladanou matkou a 111 rodín (skupina 2) s predpokladanou nemateriálnou dedičnosťou mitochondriálnej choroby. Výsledkom bolo zistenie, že u príbuzných pacientok po matke je v porovnaní s otcami vyššia frekvencia viacerých patologických stavov. Medzi nimi boli spolu s migrénami a syndrómom dráždivého čreva aj depresie. V skupine 1 boli črevné dysfunkcie, migréna a depresia pozorované u väčšieho percenta matiek zo skúmaných rodín - 60, 54 a 51%; v skupine 2 - v 16, 26, respektíve 12% (s<0,0001 для всех трех симптомов). У отцов из обеих групп это число составляло примерно 9-16%. Достоверное преобладание указанных признаков имело место и у других родственников по материнской линии. Этот факт является существенным подтверждением гипотезы о возможной связи депрессии с неменделевским наследованием, в частности с дисфункцией митохондрий.

Farmakologické aspekty mitochondriálnej patológie pri duševných chorobách

Vplyv liekov používaných v psychiatrii na mitochondriálne funkcie

V predchádzajúcich častiach prehľadu sme sa už v krátkosti venovali otázkam terapie. Diskutovala sa najmä otázka možného účinku neuroleptík na mitochondriálne funkcie. Zistilo sa, že chlórpromazín a ďalšie deriváty fenotiazínu, rovnako ako tricyklické antidepresíva, môžu ovplyvňovať energetický metabolizmus v mozgovom tkanive: môžu znížiť hladinu oxidačnej fosforylácie v určitých častiach mozgu, môžu odpojiť oxidáciu a fosforyláciu, znížiť aktivitu komplexu I a ATPázy a znížiť úroveň využitia. ATP. Výklad skutočností v tejto oblasti si však vyžaduje veľkú opatrnosť. Oddelenie oxidácie a fosforylácie pod vplyvom neuroleptík teda nebolo v žiadnom prípade zaznamenané vo všetkých oblastiach mozgu (neurčuje sa v jadre kôry, talamu a kaudátu). Okrem toho existujú experimentálne údaje o stimulácii mitochondriálneho dýchania antipsychotikami. V predchádzajúcich častiach prehľadu tiež citujeme práce ukazujúce pozitívny vplyv antipsychotík na mitochondriálnu funkciu.

Karbamazepín a valproát sú známe svojou schopnosťou potlačiť mitochondriálne funkcie. Karbamazepín vedie k zvýšeniu hladiny laktátu v mozgu a valproát je schopný inhibovať procesy oxidačnej fosforylácie. Rovnaký druh účinkov (aj keď len vo vysokých dávkach) sa zistil v experimentálnej štúdii s inhibítormi spätného vychytávania serotonínu.

Lítium, ktoré sa často používa pri liečbe bipolárnych porúch, má tiež pozitívny vplyv na metabolizmus bunkovej energie. Konkuruje sodíkovým iónom účasťou na regulácii vápnikových púmp v mitochondriách. A. Gardner a R. Boles vo svojej recenzii citujú slová T. Guntera, známeho špecialistu na metabolizmus vápnika v mitochondriách, ktorý je presvedčený, že lítium „môže ovplyvniť rýchlosť, akou sa tento systém prispôsobuje rôznym podmienkam a rôznym potrebám ATP“. Ďalej sa predpokladá, že lítium znižuje aktiváciu apoptotickej kaskády.

A. Gardner a R. Boles v uvedenom prehľade uvádzajú množstvo nepriamych klinických dôkazov pozitívneho účinku psychotropných liekov na príznaky, pravdepodobne závislých od dysenergetických procesov. Takže intravenózne podanie chlórpromazínu a iných neuroleptík znižuje migrenózne bolesti hlavy. Účinnosť tricyklických antidepresív pri liečbe migrény, syndrómu cyklického zvracania a syndrómu dráždivého čreva je dobre známa. Karbamazepín a valproát sa používajú na liečbu neuralgií a iných bolestivých syndrómov vrátane migrény. Inhibítory spätného vychytávania lítia a serotonínu sú tiež účinné pri liečbe migrény.

Pri analýze vyššie uvedených protichodných informácií môžeme dospieť k záveru, že psychotropné lieky sú nepochybne schopné ovplyvňovať procesy výmeny energie v mozgu a mitochondriálnu aktivitu. Tento vplyv navyše nie je jednoznačne stimulujúci alebo brzdiaci, ale skôr „regulačný“. Zároveň to môže byť odlišné v neurónoch rôznych častí mozgu.

Vyššie uvedené naznačuje, že nedostatok energie v mozgu sa pravdepodobne týka predovšetkým oblastí zvlášť postihnutých patologickým procesom.

Účinnosť energotropných liekov na duševné poruchy

Z hľadiska uvažovaného problému je dôležité získať dôkazy o znížení alebo zániku psychopatologických zložiek mitochondriálnych syndrómov.

V tomto aspekte správa T. Suzuki a kol. o pacientovi so schizofrenickými poruchami spojenými so syndrómom MELAS. Po aplikácii koenzýmu Q10 a kyseliny nikotínovej pacientovo mutizmus na niekoľko dní zmizlo. Existuje tiež štúdia, ktorá poskytuje dôkazy o úspešnom použití dichlóracetátu (bežne používaného v „mitochondriálnej medicíne“ na znižovanie hladín laktátu) u 19-ročného muža s MELAS pre jeho účinky na delírium so sluchovými a zrakovými halucináciami.

Literatúra obsahuje aj popis histórie pacienta s MELAS syndrómom s identifikovanou bodovou mutáciou 3243 v mitDNA. U tohto pacienta sa vyvinula psychóza so sluchovými halucináciami a prenasledovacími bludmi, ktorá sa do týždňa zvládla nízkymi dávkami haloperidolu. Avšak neskôr sa u neho vyvinul mutizmus a afektívna tuposť, ktoré nereagovali na liečbu haloperidolom, ale zmizli po mesačnej liečbe idebenónom (syntetický analóg koenzýmu Q10) v dávke 160 mg / deň. U iného pacienta so syndrómom MELAS koenzým Q10 v dávke 70 mg / deň pomohol zvládnuť mániu prenasledovania a agresívne správanie. Úspešnosť použitia koenzýmu Q10 pri liečbe syndrómu MELAS sa tiež osvedčila v práci: hovoríme o pacientovi, u ktorého sa predchádzalo nielen príhodám podobným mŕtvici, ale zbavili sa ich aj bolesti hlavy, tinitu a psychotických epizód.

Existujú aj správy o účinnosti energotropnej liečby u pacientov s duševnými chorobami. Bol teda opísaný 23-ročný pacient s terapeuticky rezistentnou depresiou, ktorej závažnosť sa významne znížila po 2-mesačnom užívaní koenzýmu Q10 v dávke 90 mg denne. Podobný prípad je popísaný v práci. Ukázalo sa, že použitie karnitínu v kombinácii s kofaktormi energetického metabolizmu je účinné pri liečbe autizmu.

V modernej literatúre teda existujú dôkazy o významnej úlohe mitochondriálnych porúch v patogenéze duševných porúch. Upozorňujeme, že v tomto prehľade sme sa nevenovali neurodegeneratívnym ochoreniam starších ľudí, pričom väčšina z nich už dokázala dôležitosť mitochondriálnych porúch a ich zváženie si vyžaduje samostatnú publikáciu.

Na základe predložených údajov možno tvrdiť, že je potrebné spojiť úsilie psychiatrov a odborníkov zaoberajúcich sa mitochondriálnymi chorobami, zamerané jednak na štúdium dysenergetických základov porúch vyššej nervovej aktivity, jednak na analýzu psychopatologických prejavov chorôb spojených s poruchami výmeny bunkovej energie. V tomto aspekte si vyžadujú pozornosť jednak nové diagnostické (klinické a laboratórne) prístupy, jednak vývoj nových metód liečby.

1 Je potrebné poznamenať, že medzi príslušnými opismi majú veľké miesto prípady s identifikovanou mutáciou mitDNA 3243AG, ktorá je všeobecne uznávanou príčinou vývoja syndrómu MELAS.

Literatúra

1. Knorre D.G., Myzina S.D. Biologická chémia. M: Science 2002.
2. Leinger A. Základy biochémie. Ed. V.A. Engelhardt. M: Svet 1985.
3. Lukyanova L.D. Mitochondriálna dysfunkcia je typický patologický proces, molekulárny mechanizmus hypoxie. V knihe: Problémy hypoxie: molekulárne, fyziologické a lekárske aspekty. Ed. L. D. Lukyanova, I.B. Ushakov. M - Voronezh: Origins 2004; 8-50.
4. Severin E.S., Aleinikova T.L., Osipov E.V. Biochémia. M: Medicine 2000.
5. Sukhorukov V.S. Vrodené dysfunkcie mitochondriálnych enzýmov a ich úloha pri tvorbe tkanivovej hypoxie a súvisiacich patologických stavov. V knihe: Problémy hypoxie: molekulárne, fyziologické a lekárske aspekty. Ed. L. D. Lukyanova, I. B. Ushakova. M: Origins 2004; 439-455.
6. Sukhorukov V.S. K rozvoju racionálnych základov energotropnej terapie. Rational Pharmacoter 2007; 2: 40-47.
7. Altschule M.D. Metabolizmus sacharidov pri duševných chorobách: súvisiace zmeny metabolizmu fosfátov. In: H.E. Himwich (ed.). Biochémia, schizofrénie a afektívne choroby. Baltimore 1979; 338-360.
8. Altshuler L. L., Curran J. G., Hauser P. a kol. Hyperintenzity T2 v bipolárnej poruche; porovnanie pomocou magnetickej rezonancie a metaanalýza z literatúry. Am J Psychiat 1995; 152: 1139-1144.
9. Andersen J.M., Sugerman K.S., Lockhart J.R., Weinberg W.A. Účinná profylaktická liečba syndrómu cyklického zvracania u detí používajúcich amitri ptylín alebo cyproheptadín. Pediatrics 1997; 100: 977-81.
10. Baldassano C.F., Ballas C.A., O'Reardon J.P. Prehodnotenie paradigmy liečby bipolárnej depresie: význam dlhodobého riadenia. CNS Spectr 2004; 9: Suppl 9: 11-18.
11. Barkovich A.J., Good W.V., Koch T.K., Berg B.O. Mitochondriálne poruchy: analýza ich klinických a zobrazovacích charakteristík. AJNR Am J Neuroradiol 1998; 14: 1119-1137.
12. Ben-Shachar D. Mitochondriálna dysfunkcia pri schizofrénii: možná väzba na dopamín. J Neurochem 2002; 83: 1241-1251.
13. Ben-Shachar D., Laifenfeld D. Mitochondria, synaptická plasticita a schizofrénia. Int Rev Neurobiol 2004; 59: 273-296.
14. Ben-Shachar D., Zuk R., Gazawi H., Ljubuncic P. Toxicita dopamínu zahŕňa inhibíciu mitochondriálneho komplexu I: dôsledky na neuropsychiatrické poruchy súvisiace s dopamínom. Biochem Pharmacol 2004; 67: 1965-1974.
15. Berio A., Piazzi A. Prípad Kearns-Sayreovho syndrómu s autoimunitnou tyroiditídou a možnou Hashimotovou encefalopatiou. Panminerva Med 2002; 44: 265-269.
16. Boles R.G., Adams K., Ito M., Li B.U. Dedičstvo matky pri syndróme cyklického zvracania s neuromuskulárnym ochorením. Am J Med Genet A 2003; 120: 474-482.
17. Boles R. G., Burnett B. B., Gleditsch K. a kol. Vysoká predispozícia k depresii a úzkosti u matiek a iných matrilineálnych príbuzných detí s predpokladanými maternálne zdedenými mitochondriálnymi poruchami. Am J Med Genet Neuropsychiatr Genet 2005; 137: 20–24.
18. Brown F.W., Golding J.M., Smith G.R. Jr. Psychiatrická komorbidita pri somatizačnej poruche primárnej starostlivosti. Psychosom Med 1990; 52: 445-451.
19. Burnet B.B., Gardner A., \u200b\u200bBoles R.G. Mitochondriálne dedičstvo pri depresiách, dysmotilite a migréne? J Affect Disord 2005; 88: 109-116.
20. Cavelier L., Jazin E. E., Eriksson I. a kol. Znížená aktivita cytochróm-c oxidázy a nedostatok akumulácie mitochondriálnej delécie DNA v mozgu schizofrenikov súvisiaca s vekom. Genomics 1995; 29: 217-224.
21. Chang T.S., Johns D.R., Walker D. a kol. Očná klinicko-patologická štúdia syndrómov prekrývania mitochondriálnej encefalomyopatie. Arch Ophthalmol 1993; 111: 1254-1262.
22. Chinnery P.F., Turnbull D.M. Mitochondriálny liek. Q J Med 1997; 90: 657-667.
23. Citrome L. Schizofrénia a valproát. Psychopharmacol Bull 2003; 7: Suppl 2: 74-88.
24. Corruble E., Guelfi J.D. Sťažnosti na bolesť u pacientov s depresiou. Psychopathology 2000; 33: 307-309.
25. Coulehan J.L., Schulberg H.C., Block M.R., Zettler-Segal M. Symptómy depresie u ambulantných lekárskych a psychiatrických pacientov. J Nerv Ment Dis 1988; 176: 284-288.
26. Crowell M.D., Jones M.P., Harris L.A. a kol. Antidepresíva pri liečbe syndrómu dráždivého čreva a syndrómov vnútornej bolesti. Curr Opin Investig Drugs 2004; 5: 736-742.
27. Curti C., Mingatto F.E., Polizello A.C. a kol. Fluoxetín interaguje s dvojvrstvou vnútornej membrány v izolovaných mitochondriách mozgu potkana, čím inhibuje transport elektrónov a aktivitu F1F0-ATPázy. Mol Cell Biochem 1999; 199: 103-109.
28. Decsi L. Biochemické účinky liekov pôsobiacich na centrálny nervový systém. Chlórpromazín. In: E. Jucker (ed.). Pokrok vo výskume liekov. Bazilej a Stuttgart: Birkhauser Verlag 1965; 139-145.
29. Domino E.F., Hudson R.D., Zografi G. Substituované fenotiazíny: farmakológia a chemická štruktúra. In: A. Burger (ed.). Lieky ovplyvňujúce centrálny nervový systém. Londýn: Edward Arnold 1968; 327-397.
30. Dror N., Klein E., Karry R. a kol. Stavovo závislé zmeny aktivity mitochondriálneho komplexu I v krvných doštičkách: potenciálny periférny marker schizofrénie. Mol Psychiat 2002; 7: 995-1001.
31. Easterday O.D., Featherstone R.M., Gottlieb J.S. a kol. Vzťah glutatiónu v krvi, kyseliny mliečnej a kyseliny pyrohroznovej pri schizofrénii. AMA Arch Neurol Psychiat 1952; 68: 48-57.
32. Fabre V., Hamon M. Mechanizmy účinku antidepresív: nové údaje z escitalopramu. Encephale 2003; 29: 259-265.
33. Fadic R., Johns D.R. Klinické spektrum mitochondriálnych chorôb. Semin Neurol 1996; 16: 11-20.
34. Fattal O., Budur K., Vaughan A.J., Franco K. Prehľad literatúry o závažných duševných poruchách u dospelých pacientov s mitochondriálnymi ochoreniami. Psychosomatika 2006; 47: 1-7.
35. Filipek P. A., Juranek J., Smith M. a kol. Mitochondriálna disfunkcia u autistických pacientov s 15q invertovanou duplikáciou. Ann Neurol 2003; 53: 801-804.
36. Fisher H. Nový prístup k urgentnej liečbe migrénových bolestí hlavy intravenóznym haloperidolom: séria prípadov. J Emerg Med 1995; 13: 119-122.
37. Fuxe K., Rivera A., Jacobsen K.X. a kol. Dynamika prenosu objemu v mozgu. Zameranie na komunikáciu katecholamínov a opioidných peptidov a úlohu odpojenia proteínu 2. J Neural Transm 2005; 112: 65-76.
38. Gardner A., \u200b\u200bWibom R., Nennesmo I. a kol. Mitochondriálna funkcia u schizofrénie bez neuroleptík a liečenej schizofrénie. Eur Psychiat 2002; 17: Suppl 1: 183s.
39. Gardner A., \u200b\u200bJohansson A., Wibom R. a kol. Zmeny mitochondriálnych funkcií a korelácie s osobnostnými vlastnosťami u vybraných pacientov s veľkou depresívnou poruchou. J Affect Disord 2003; 76: 55-68.
40. Gardner A., \u200b\u200bPagani M., Wibom R. a kol. Zmeny rcbf a mitochondriálnej dysfunkcie pri depresívnej poruche: kazuistika. Acta Psychiat Scand 2003; 107: 233-239.
41. Gardner A. Mitochondriálna dysfunkcia a alterácie mozgu HMPAO SPECT pri depresívnej poruche - pohľady na pôvod „somatizácie“. Karolinska Institutet, Neurotec Institution, Division of Psychiatry, Stockholm, 2004. http: // diss.kib.ki.se/2004/91-7349-903-X/thesis.pdf 42. Gardner A., \u200b\u200bBoles R. G. Je „mitochondriálna psychiatria“ v budúcnosti? Recenzia. Current Psychiat Rev 2005; 1: 255-271.
42. Gentry K.M., Nimgaonkar V.L. Varianty mitochondriálnej DNA pri schizofrénii: asociačné štúdie. Psychiat Genet 2000; 10: 27–31.
43. Ghribi O., Herman M.M., Spaulding N.K., Savory J. Lítium inhibuje apoptózu indukovanú hliníkom v králičom hipokampe zabránením translokácie cytochrómu c, zníženiu Bcl-2, zvýšeniu Bax a aktivácii kaspázy3. J Neurochem 2002; 82: 137-145.
44. Goldstein J.M., Faraone S.V., Chen W.J. a kol. Pohlavné rozdiely v rodinnom prenose schizofrénie. Br J Psychiat 1990; 156: 819-826.
45. Graf W.D., Marin-Garcia J., Gao H.G. a kol. Autizmus spojený s mutáciou mitochondriálnej DNA G8363A prenosovej RNA (Lys). J Child Neurol 2000; 15: 357-361.
46. Hardeland R., Coto-Montes A., Poeggeler B. Cirkadiánne rytmy, oxidačný stres a antioxidačné obranné mechanizmy. Chronobiol Int 2003; 20: 921-962.
47. Holt I.J., Harding A.E., Morgan-Hughes J.A. Delécie svalovej mitochondriálnej DNA u pacientov s mitochondriálnymi myopatiami. Náture 1988; 331: 717-719.
48. Inagaki T., Ishino H., Seno H. a kol. Psychiatrické príznaky u pacienta s diabetes mellitus spojené s bodovou mutáciou v mitochondriálnej DNA. Biol Psychiat 1997; 42: 1067-1069.
49. Iwamoto K., Bundo M., Kato T. Zmenená expresia mitochondriálnych génov v posmrtných mozgoch pacientov s bipolárnou poruchou alebo schizofréniou, ako vyplýva z rozsiahlej analýzy DNA microarray. Hum Mol Genet 2005; 14: 241-253.
50. Karry R., Klein E., Ben Shachar D. Mitochondriálny komplex I podjednotiek expresia je zmenená pri schizofrénii: štúdia po smrti. Biol Psychiat 2004; 55: 676-684.
51. Kato T., Takahashi S., Shioiri T., Inubushi T. Zmeny metabolizmu fosforu v mozgu pri bipolárnej poruche detegované in vivo 31P a 7Li magnetickou rezonančnou spektroskopiou. J Affect Disord 1993; 27: 53-60.
52. Kato T., Takahashi S., Shioiri T. a kol. Redukcia fosfokreatínu v mozgu pri bipolárnej poruche II detegovaná spektroskopiou magnetickou rezonanciou fosforu-31. J Affect Disord 1994; 31: 125-133.
53. Kato T., Takahashi Y. Delécia leukocytovej mitochondriálnej DNA pri bipolárnej poruche. J Affect Disord 1996; 37: 67-73.
54. Kato T., Stine O.C., McMahon F.J., Crowe R.R. Zvýšené hladiny delécie mitochondriálnej DNA v mozgu pacientov s bipolárnou poruchou. Biol Psychiat 1997a; 42: 871-875.
55. Kato T., Winokur G., McMahon F.J. a kol. Kvantitatívna analýza delécie mitochondriálnej DNA leukocytov pri afektívnych poruchách. Biol Psychiat 1997; 42: 311-316.
56. Kato T., Kato N. Mitochondriálna dysfunkcia pri bipolárnej poruche. Bipolárna porucha 2000; 2: 180-190.
57. Kato T., Kunugi H., Nanko S., Kato N. Asociácia bipolárnej poruchy s polymorfizmom 5178 v mitochondriálnej DNA. Am J Med Genet 2000; 96: 182-186.
58. Kato T. Druhý, zabudnutý genóm: mitochondriálna DNA a duševné poruchy. Mol Psychiat 2001; 6: 625-633.
59. Kato T., Kunugi H., Nanko S., Kato N. Mitochondriálne DNA polymorfizmy v bipolárnej poruche. J Affect Disord 2001; 52: 151-164.
60. Katon W., Kleinman A., Rosen G. Depresia a somatizácia: prehľad. Am J Med 1982; 72: 127-135.
61. Kegeles L.S., Humaran T.J., Mann J.J. Neurochémia mozgu in schizofrénia in vivo odhalená spektroskopiou magnetickou rezonanciou. Biol Psychiat 1998; 44: 382-398.
62. Kety S.S. Biochemické teórie schizofrénie. Int J Psychiat 1965; 51: 409-446.
63. Kiejna A., DiMauro S., Adamowski T. a kol. Psychiatrické príznaky u pacienta s klinickými znakmi MELASU. Med Sci Monit 2002; 8: CS66-CS72.
64. Kirk R., Furlong RA., Amos W. a kol. Mitochondriálne genetické analýzy naznačujú selekciu proti rodovým líniám u bipolárnych afektívnych porúch. Am J Hum Genet 1999; 65: 508-518.
65. Koller H., Kornischka J., Neuen-Jacob E. a kol. Pretrvávajúca organická zmena osobnosti ako zriedkavý psychiatrický prejav syndrómu MELAS. J Neurol 2003; 250: 1501 - 1502.
66. Kolomeets N.S., Uranova N.A. Synaptické kontakty pri schizofrénii: štúdie využívajúce imunocytochemickú identifikáciu dopaminergných neurónov. Neurosci Behav Physiol 1999; 29: 217-221.
67. Konradi C., Eaton M., MacDonald M.L. a kol. Molekulárne dôkazy mitochondriálnej dysfunkcie pri bipolárnej poruche. Arch Gen Psychiat 2004; 61: 300-308.
68. Kung L., Roberts R.C. Mitochondriálna patológia v ľudskom schizofrenickom striate: postmortálna ultraštrukturálna štúdia. Synapse 1999; 31: 67-75.
69. Lenaerts M.E. Bolesť hlavy klastra a varianty klastra. Curr Treat Options Neurol 2003; 5: 455-466.
70. Lestienne P., Ponsot G. Kearns-Sayreov syndróm s deléciou svalovej mitochondriálnej DNA. Lancet 1988; 1: 885.
71. Lindholm E., Cavelier L., Howell W.M. a kol. Varianty mitochondriálnej sekvencie u pacientov so schizofréniou. Eur J Hum Genet 1997; 5: 406-412.
72. Lloyd D., Rossi E.L. Biologické rytmy ako organizácia a informácie. Biol Rev Camb Philos Soc 1993; 68: 563-577.
73. Luft R. Vývoj mitochondriálnej medicíny. Proc Natl Acad Sci USA 1994; 8731-8738.
74. Luhrs W., Bacigalupo G., Kadenbach B., Heise E. Der einfluss von chlorpromazin auf die oxydative phosphoryliering von tumormitochondrien. Experientia 1959; 15: 376-377.
75. Marchbanks R.M., Mulcrone J., Whatley S.A. Aspekty oxidačného metabolizmu pri schizofrénii. Br J Psychiat 1995; 167: 293-298.
76. Marchbanks R.M., Ryan M., deň I.N. a kol. Variant mitochondriálnej sekvencie DNA spojený so schizofréniou a oxidačným stresom. Schizophr Res 2003; 65: 33-38.
77. Matsumoto J., Ogawa H., Maeyama R. a kol. Úspešná liečba priamou hemoperfúziou kómy, ktorá môže byť dôsledkom mitochondriálnej dysfunkcie pri akútnej intoxikácii valproátom. Epilepsia 1997; 38: 950-953.
78. Maurer I., Zierz S., Moller H. Dôkazy o defekte mitochondriálnej oxidačnej fosforylácie v mozgu od pacientov so schizofréniou. Schizophr Res 2001; 48: 125-136.
79. McMahon F. J., Chen Y.S., Patel S. a kol. Diverzita mitochondriálnej sekvencie DNA v bipolárnej afektívnej poruche. Am J Psychiat 2000; 157: 1058-1064.
80. Miyaoka H., Suzuki Y., Taniyama M. a kol. Psychické poruchy u diabetických pacientov s mutáciou mitochondriálnej transferovej RNA (Leu) (UUR) v polohe 3243. Biol Psychiat 1997; 42: 524-526.
81. Moldin S.O., Scheftner W.A., Rice J.P. a kol. Spojenie medzi veľkou depresívnou poruchou a fyzickými chorobami. Psychol Med 1993; 23: 755 - 761.
82. Molnár G., Fava G. A., Zielezny M. a kol. Meranie subklinických zmien počas profylaxie lítiom: pozdĺžna štúdia. Psychopathology 1987; 20: 155-161.
83. Moore C. M., Christensen J. D., Lafer B. a kol. Nižšie hladiny nukleozid trifosfátu v bazálnych gangliách depresívnych jedincov: štúdia spektroskopie magnetickou rezonanciou fosforu-31. Am J Psychiat 1997; 154: 116-118.
84. Mulcrone J., Whatley S., Ferrier I., Marchbanks R.M. Štúdia zmenenej génovej expresie vo frontálnej kôre od schizofrenických pacientov s použitím diferenciálneho skríningu. Schizophr Res 1995; 14: 203-213.
85. Munakata K., Tanaka M., Mori K. a kol. Mitochondriálna DNA 3644T\u003e C mutácia spojená s bipolárnou poruchou. Genomics 2004; 84: 1041-1050.
86. Murashita J., Kato T., Shioiri T. a kol. Zmenený energetický metabolizmus mozgu pri bipolárnej poruche rezistentnej na lítium detekovaný fotosimulovanou 31P-MR spektroskopiou. Psychol Med 2000; 30: 107-115.
87. Newman-Toker D.E., Horton J.C., Lessell S. Opakovaná strata zraku pri Leberovej dedičnej optickej neuropatii. Arch Ophthalmol 2003; 121: 288-291.
88. Norby S., Lestienne P., Nelson I. a kol. Syndróm juvenilnej Kearns-Sayreovej spočiatku nesprávne diagnostikovaný ako psychosomatická porucha. J Med Genet 1994; 31: 45-50.
89. Odawara M., Arinami T., Tachi Y. a kol. Absencia asociácie medzi mutáciou mitochondriálnej DNA v nukleotidovej polohe 3243 a schizofréniou v japončine. Hum Genet 1998; 102: 708-709.
90. Odawara M. Abnormality mitochondriálnych génov ako príčina psychiatrických chorôb. Nucleic Acids Res 2002; Suppl 2: 253-254.
91. Oexle K., Zwirner A. Pokročilé skrátenie telomer pri poruchách dýchacieho reťazca. Hum Mol Genet 1997; 6: 905-908.
92. Onishi H., Kawanishi C., Iwasawa T. a kol. Depresívna porucha spôsobená mutáciou RNALeu (UUR) mitochondriálneho prenosu. Biol Psychiat 1997; 41: 1137-1139.
93. Orsulak P.J., Waller D. Antidepresíva: ďalšie klinické použitia. J Fam Pract 1989; 28: 209-216.
94. Prayson R.A., Wang N. Mitochondriálna myopatia, encefalopatia, laktátová acidóza a syndróm epizód strokelike (MELAS): pitevná správa. Arch Pathol Lab Med 1998; 122: 978-981.
95. Prince J.A., Blennow K., Gottfries C.G. a kol. Mitochondriálna funkcia je rozdielne zmenená v bazálnych gangliách chronických schizofrenikov. Neuropsychopharmacology 1999; 21: 372-379.
96. Prince J. A., Harro J., Blennow K. a kol. Mitochondriálny energetický metabolizmus putamenu vysoko koreluje s emocionálnym a intelektuálnym postihnutím u schizofrenikov. Neuropsychopharmacology 2000; 22: 284-292.
97. Rajala U., Keinanen-Kiukaanniemi S., Uusimaki A., Kivela S.L. Bolesti pohybového aparátu a depresie u fínskej populácie stredného veku. Pain 1995; 61: 451-457.
98. Rango M., Bozzali M., Prelle A. a kol. Aktivácia mozgu u normálnych jedincov a u pacientov postihnutých mitochondriálnym ochorením bez klinického postihnutia centrálneho nervového systému: štúdia spektroskopie fosforovou magnetickou rezonanciou. J Cereb Blood Flow Metab 2001; 21: 85-91.
99. Rathman S.C., Blanchard R.K., Badinga L. a kol. Podávanie karbamazepínu v potrave znižuje aktivitu pyruvátkarboxylázy v pečeni a biotinyláciu znížením expresie proteínov a mRNA u potkanov. J Nutr 2003; 133: 2119-2124.
100. Ritsner M. Pripisovanie somatizácie u pacientov so schizofréniou: naturalistická následná štúdia. J Clin Psychiat 2003; 64: 1370-1378.
101. Rumbach L., Mutet C., Cremel G. a kol. Účinky valproátu sodného na mitochondriálne membrány: štúdie elektrónovej paramagnetickej rezonancie a transmembránového pohybu proteínov. Mol Pharmacol 1986; 30: 270-273.
102. Saijo T., Naito E., Ito M. a kol. Terapeutické účinky dichlóracetátu sodného na zrakové a sluchové halucinácie u pacienta s MELASOM. Neuropediatrics 1991; 22: 166-167.
103. Scheffler L.E. Storočie mitochondriálneho výskumu: úspechy a perspektívy. Mitochondrion 2001; 1: 1: 3–31.
104. Seeman P. Tardívna dyskinéza, dopamínové receptory a neuroleptické poškodenie bunkových membrán. J Clin Psychopharmacol 1988; 8: 4 doplnok: 3S-9S.
105. Shanske A.L., Shanske S., Silvestri G. a kol. Bodová mutácia MELAS s neobvyklým klinickým prejavom. Neuromuscul Disord 1993; 3: 191-193.
106. Shapira A.H.V. Mitochondriálne poruchy. Biochim Biophys Acta 1999; 1410: 2: 99-102.
107. Shimizu A., Kurachi M., Yamaguchi N. a kol. Riziko morbidity schizofrénie pre rodičov a súrodencov schizofrenických pacientov. Jpn J Psychiat Neurol 1987; 41: 65-70.
108. Shinkai T., Nakashima M., Ohmori O. a kol. Koenzým Q10 zlepšuje psychiatrické príznaky u mitochondriálnej myopatie u dospelých, encefalopatie, laktátovej acidózy a epizód podobných mŕtvici: prípadová správa. Aust N Z J Psychiat 2000; 34: 1034-1035.
109. Shoffner J.M., Bialer M.G., Pavlakis S.G. a kol. Mitochondriálna encefalomyopatia spojená s deléciou jedného nukleotidového páru v mitochondriálnom géne tRNALeu (UUR). Neurology 1995; 45: 286-292.
110. Shoffner J.M., Wallace D.C. Choroby z oxidačnej fosforylácie. In: C.R. Scriver, A.L. Beaudet, W.S. Sly, D. Valle (eds.). Metabolické a molekulárne základy dedičného ochorenia. 7. vydanie, McGraw-Hill, New York 1995; 1535-1629.
111. Sillanpaa M. Karbamazepín, farmakologické a klinické použitie. Acta Neurol Scand 1981; 64: Suppl 88: 11-13.
112. Souza M.E., Polizello A.C., Uyemura S.A. a kol. Účinok fluoxetínu na mitochondrie pečene potkanov. Biochem Pharmacol 1994; 48: 535-541.
113. Spellberg B., Carroll RM., Robinson E., Brass E. mtDNA choroba v prostredí primárnej starostlivosti. Arch Intern Med 2001; 161: 2497-2500.
114. Spina E., Perugi G. Antiepileptické lieky: indikácie iné ako epilepsia. Epileptický disord 2004; 6: 57-75.
115. Spinazzola A., Carrara F., Mora M., Zeviani M. Mitochondriálna myopatia a oftalmoplegia u sporadického pacienta s mutáciou mitochondriálnej DNA 5698G\u003e A. Neuromuscul Disord 2004; 14: 815-817.
116. Starkov A.A., Simonyan R.A., Dedukhova V.I. a kol. Regulácia energetickej väzby v mitochondriách niektorými steroidnými a štítnymi hormónmi. Biochim Biophys Acta 1997; 1318: 173-183.
117. Stine O.C., Luu S.U., Zito M. Možná súvislosť medzi afektívnou poruchou a čiastočne deletovanou mitochondriálnou DNA. Biol Psychiat 1993; 33: 141-142.
118. Stone K.J., Viera A.J., Parman C.L. Off-label aplikácie pre SSRI. Am Fam Physician 2003; 68: 498-504.
119. Sugimoto T., Nishida N., Yasuhara A. a kol. Syndróm podobný oko, ktorý sa spája s kyselinou valproovou. Brain Dev 1983; 5: 334-347.
120. Suzuki T., Koizumi J., Shiraishi H. a kol. Mitochondriálna encefalomyopatia (MELAS) s duševnou poruchou. Nálezy CT, MRI a SPECT. Neuroradiology 1990; 32: 1: 74-76.
121. Suzuki Y., Taniyama M., Muramatsu T. a kol. Diabetes mellitus spojený s mutáciou 3 433 mitochondriálnych tRNA (Leu (UUR)): klinické príznaky a liečba koenzýmom Q10. Mol Aspects Med 1997; Suppl 18: S181-188.
122. Swerdlow R.H., Binder D., Parker W.D. Rizikové faktory pre schizofréniu. N Engl J Med 1999; 341: 371-372.
123. Thomeer E.C., Verhoeven W.M., van de Vlasakker C.J., Klompenhouwer J.L. Psychiatrické príznaky v štúdii MELAS; kazuistika. J Neurol Neurosurg Psychiat 1998; 64: 692-693.
124. Volz H. P., Rzanny R., Riehemann S. a kol. 31P magnetická rezonančná spektroskopia v čelnom laloku pacientov s veľkou depresiou. Eur Arch Psychiat Clin Neurosci 1998; 248: 289-295.
125. Wallace D.C., Singh G., Lott M.T. a kol. Mitochondriálna mutácia DNA spojená s Leberovou dedičnou optickou neuropatiou. Science 1988; 242: 1427-1430.
126. Wang Q., Ito M., Adams K. a kol. Zmeny sekvencie riadenej oblasti mitochondriálnej DNA pri migrénovej bolesti hlavy a syndróme cyklického vracania. Am J Med Genet 2004; 131A: 50-58.
127. Washizuka S., Kakiuchi C., Mori K. a kol. Asociácia génu podjednotky I mitochondriálneho komplexu NDUFV2 na 18p11 s bipolárnou poruchou. Am J Med Genet 2003; 120B: 72-78.
128. Whatley S.A., Curti D., Marchbanks R.M. Mitochondriálna účasť na schizofrénii a iných funkčných psychózach. Neurochem Res 1996; 21: 995-1004.
129. Whatley S. A., Curti D., Das Gupta F. a kol. Superoxid, neuroleptiká a ubichinón a cytochróm b5 reduktázy v mozgu a lymfocytoch od normálnych a schizofrenických pacientov. Mol Psychiat 1998; 3: 227-237.
130. Wolyniec P.S., Pulver A.E., McGrath J.A., Tam D. Schizofrénia, pohlavie a rodinné riziko. J Psychiat Res 1992; 26: 17-27.
131. Yovell Y., Sakeim H.A., Epstein D.G. a kol. Strata sluchu a asymetria pri veľkých depresiách. J Neuropsychiat 1995; 7: 82-89.
132. Zeviani M., Moraes C. T., DiMauro S. a kol. Delécie mitochondriálnej DNA pri Kearns-Seyreovom syndróme. Neurology 1988; 38: 1339-1346.

Mitochondriálne choroby (cytopatie) - heterogénna skupina systémových porúch spôsobených mutáciami v mitochondriálnom alebo jadrovom genóme, ktoré postihujú hlavne svalový, nervový a neuromuskulárny systém.

ÚVOD

Momentálne mitochondriológia vystupoval ako nezávislý vedecký smer. Navyše, objavenie vedúcej úlohy mitochondrií v citlivosti na lieky v posledných rokoch, ich kľúčová úloha v starnutí, apoptóze a neurodegeneratívnych poruchách, viedlo k vytvoreniu mitochondriálnej medicíny. Jeho dôležitou časťou sú choroby spojené s dysfunkciou mitochondrií - mitochondriálne cytopatie.

Väčšina vedcov to pripúšťa mitochondrie v živočíšnych bunkách sú vzdialenými potomkami archbaktérií, ktoré na úsvite života napadli primitívne eukaryotické bunky a postupne sa zmenili na endosymbionty. Mitochondrie, ktoré sú potomkami voľne žijúcich eubaktérií, si v evolučnom procese endosymbiózy ponechali iba minimálne zvyšky svojho genómu. Väčšina genómu sa buď preniesla do jadra eukaryotického hostiteľa, alebo sa stratila, pretože živočíšne bunky poskytujú mitochondriám „stôl aj dom“, pričom sa zase využíva energia uložená v odpadovom produkte mitochondrií vo forme ATP. Fragmenty z kódujúcich a nekódujúcich oblastí mitDNA sa nachádzajú ako fosílie v jadrovom genóme rôznych eukaryotov.

Pojem symbióza sa prijíma ako najpravdepodobnejšia hypotéza, v prospech ktorej okrem sekundárnych svedčia aj dve základné skutočnosti:
1 - mitochondrie sú jediné organely s vlastným genómom
2 - genetický kód mitochondriálnej (mitDNA) a jadrovej (nDNA) DNA je odlišný (táto okolnosť je silným argumentom proti predtým existujúcemu predpokladu o pôvode mitochondrií v dôsledku kompartmentalizácie časti jadrového genómu)

V procese symbiózy stratili mitochondrie významnú časť svojej nezávislosti a väčšinu svojho genómu preniesli do jadier buniek. Výsledkom je, že ich život a fungovanie je vlastnou DNA podporované iba okrajovo. Väčšina mitochondriálnych proteínov je kódovaná v bunkovom jadre a dodávaná do mitochondrií z cytoplazmy. V postmitotických bunkách, ako sú svalové vlákna, neuróny a kardiomyocyty, majú mitochondrie obmedzenú životnosť (niekoľko týždňov). Za normálnych podmienok vyžaduje ich novotvar koordináciu medzi mitochondriálnou DNA, ktorá kóduje 13 z 80 proteínových podjednotiek dýchacieho reťazca, 2 proteínovými podjednotkami mRNA a 22 mitochondriálnymi tRNA (celkovo 37 génov), a nukleárnym genómom, ktorý kóduje viac ako 99% mitochondriálnych proteínov.

Hlavné funkcie mitochondrií:
výroba energie pre bunky vo forme ATP v dôsledku oxidačnej fosforylácie rôznych substrátov (dýchací reťazec pozostáva z piatich komplexov enzýmov)
b-oxidácia mastných kyselín
cyklus trikarboxylových kyselín
zohrávajú úlohu v intracelulárnej signalizácii, apoptóze, medziprodukčnom metabolizme, ako aj v metabolizme aminokyselín, lipidov, cholesterolu, steroidov a nukleotidov

MITOCHONDRIÁLNA PATOLÓGIA

Dedenie mutácií v mitochondriálnom genóme má zvláštnu povahu. Ak sú gény obsiahnuté v jadrovej DNA zdieľané deťmi rovnako od oboch rodičov, potom mitochondriálne gény sa prenášajú na potomstvo iba od matky... Je to spôsobené tým, že celú cytoplazmu s v nej obsiahnutými mitochondriami prijíma potomok spolu s vajíčkom, zatiaľ čo cytoplazma v spermiách prakticky chýba. Z tohto dôvodu ju žena s mitochondriálnou chorobou prenáša na všetky svoje deti, ale chorý nie.

Za normálnych podmienok majú všetky mitochondrie v bunke rovnakú kópiu DNA - homoplazmy. V mitochondriálnom genóme sa však môžu vyskytnúť mutácie a v dôsledku paralelnej existencie mutovanej a nemutovanej mitDNA vzniká heteroplazmia.

Doteraz je známe, že mutácia mitDNA spôsobuje viac ako 200 chorôb.

Choroby spôsobené mutáciou mitDNA sú rozdelené do dvoch skupín:
1 - bodové mutácie proteínov, tRNA, rRNA v kódujúcich oblastiach, ktoré sa často dedia po matke
2 - štrukturálne usporiadanie - duplikácie a delécie, ktoré sú zvyčajne sporadické

Jadrové mutácie môžu tiež narušiť mitochondriálnu funkciu(primárne porušenie oxidačnej fosforylácie) v dôsledku skutočnosti, že mitDNA kóduje iba 13 polypeptidových podjednotiek dýchacieho reťazca z 80 potrebných. Okrem toho do mitochondrií z cytoplazmy bunky vstupujú aj enzýmy a ďalšie faktory potrebné na transkripciu, replikáciu a transláciu, ktoré sa syntetizujú priamo do mitochondrií.

Pretože sa poznatky o jadrovom genóme za posledné roky výrazne rozšírili, identifikuje sa čoraz viac mitochondriálnych defektov kódovaných jadrom; rozlíšiť medzi:
mutácie štrukturálnych proteínov a tRNáz, ktoré narúšajú fungovanie dýchacieho reťazca
mutácie, ktoré narúšajú intergenomickú interakciu medzi jadrom a mitochondriami a tým spôsobujú sekundárne zmeny v mitDNA

Doteraz bolo popísaných veľa variantov porušenia procesu oxidačnej fosforylácie v ľudských mitochondriách. Porucha môže byť spojená s jedným alebo viacerými komplexy enzýmov. V jednej bunke, ako už bolo spomenuté, môžu existovať normálne a normálne mitochondrie. narušený(heteroplazmia). Kvôli prvému môže bunka chvíľu fungovať. Ak v nej produkcia energie klesne pod určitú hranicu, dôjde k kompenzačnému šíreniu všetkých mitochondrií vrátane chybných. Prirodzene, v tomto prípade sú bunky, ktoré spotrebúvajú veľa energie, v horšej polohe: svalové vlákna, kardiomyocyty, neuróny.

Kvôli dysfunkcii mitochondrie neustále produkujú voľné radikályna úrovni 1 - 2% absorbovaného kyslíka. Množstvo produkcie radikálov závisí od membránového potenciálu mitochondrií, ktorého zmeny sú ovplyvnené stavom draslíkových kanálov mitochondrií závislých od ATP. Otvorenie týchto kanálov má za následok zvýšenie tvorby voľných radikálov. Voľné radikály hrajú obrovskú úlohu pri starnutí mitochondrií, a teda pri starnutí eukaryotických buniek. Agresívne prostredie okolo mitochondrií, s výrazným zvýšením ich počtu a dysfunkcie, môže byť jedným z faktorov rozvoja deštruktívnych zmien v bunkách. Zmeny membránového potenciálu mitochondrií, ako aj tvorba voľných radikálov majú naopak škodlivý účinok na ďalšie proteíny mitochondriálnych membrán. Mitochondriálna DNA obsahuje veľmi malú nekódujúcu oblasť a je dobre prístupná pre radikály generované dýchacím reťazcom počas aeróbnej produkcie ATP a schopnosť opraviť mitochondrie je malá. Preto úroveň poškodenia mitDNA, ktorá stúpa s vekom, ovplyvňuje stupeň heteroplazmy. Všeobecne sa uznáva, že 10% mitochondrií so zmenenou DNA nemá žiadny vplyv na fenotyp. Vysoká miera ich obnovy a krátka životnosť zároveň vytvárajú určitý druh metódy obnovy prostredníctvom náhrady za nápravu poškodenia voľnými radikálmi.

Dysfunkcia mitochondrií je sprevádzaná výraznými zmenami v ich štruktúre- tieto zmeny sú najvýraznejšie v kostrových svaloch. Za normálnych podmienok majú mitochondrie v kostrových svaloch nachádzajúcich sa medzi myofibrilami podlhovastý tvar, elektrónovo hustú matricu a pomerne vzácne lamelárne kristy. Môžu tiež tvoriť malé subsarkolematické zhluky. Elektrónovým mikroskopickým vyšetrením svalov pacientov s mitochondriálnou cytopatiou sa zistila zmena veľkosti, tvaru a vnútornej štruktúry ich mitochondriálneho aparátu. Niekedy štrukturálne zmeny zachádzajú tak ďaleko, že takéto formácie možno len ťažko identifikovať ako mitochondrie. Najcharakteristickejšie zmeny v mitochondriách sú spôsobené pretiahnutím kristov... Niekedy to vedie k predĺženiu samotných mitochondrií (stužkových), v iných prípadoch - k špirálovitému skrúteniu kristov. Samotné kristy tiež prechádzajú zmenami, ktoré pochádzajú z lamelárnych tubulárnych. To všetko možno považovať za pokus o kompenzáciu nedostatočnej účinnosti funkcie dýchacieho reťazca v mitochondriách. Ďalším spoločným znakom defektných štruktúr je prítomnosť parakryštalických inklúzií. Nakoniec je možné sledovať vývoj mitochondrií od jednoduchších po zložitejšie.

KLINICKÉ PREJAVY MITOCHONDRIÁLNYCH CHORÔB (cytopatie)

V prípadoch, keď osoba s mutáciou v mitochondriálnom géne nesie zmes normálnej a mutantnej DNA, mutácie nemusia mať spočiatku vôbec žiadne vonkajšie prejavy. Normálne mitochondrie v súčasnosti poskytujú bunkám energiu, čím kompenzujú nedostatok funkcie mitochondrií s defektmi. V praxi sa to prejavuje ako viac či menej dlhé bezpríznakové obdobie u mnohých mitochondriálnych ochorení. Skôr alebo neskôr však príde okamih, keď sa chybné formy nahromadia v množstve dostatočnom na prejav patologických znakov. Vek na začiatku ochorenia sa líši od pacienta k pacientovi. Včasný výskyt ochorenia vedie k závažnejšiemu priebehu a k sklamanej prognóze.

Mitochondriálne mutácie sa prejavujú v širokej škále klinických príznakov. Tieto mutácie sú schopné zapojiť tRNA, rRNA alebo štrukturálne gény a môžu sa biochemicky exprimovať ako defekty v celom reťazci transportu elektrónov alebo ako defekty v jednotlivých enzýmoch. Mitochondriálne cytopatie ovplyvňujú viac orgánových systémov, ale ako je uvedené, prednostne sú ovplyvnené orgány s vysokou metabolickou aktivitou - mozog a kostrové svaly. Kostrové svalstvo je teda tkanivom voľby na detekciu mitochondriálnych chorôb.

Charakteristické znaky mitochondriálnych cytopatií:
kostrové svalstvo: nízka tolerancia záťaže, hypotenzia, proximálna myopatia vrátane fácií a hltanových svalov, oftalmoparéza, ptóza
srdce: srdcové arytmie, hypertrofická myokardiopatia
centrálny nervový systém: atrofia zrakového nervu, pigmentová retinopatia, myoklonus, demencia, príhody podobné mŕtvici, duševné poruchy
periférny nervový systém: axonálna neuropatia, zhoršená motorická funkcia gastrointestinálneho traktu
endokrinný systém: cukrovka, hypoparatyreóza, porucha exokrinnej funkcie pankreasu, nízky vzrast

Lekári kombinovali klinický polymorfizmus mitochondriálnych cytopatií (niektoré skupiny najbežnejších kombinácií príznakov) do syndrómov - všetko sú to skratky anglických názvov symptómov (treba mať na pamäti, že príznaky v rôznych syndrómoch sa môžu prekrývať):
MELAS - mitochondriálna myopatia, encefalopatia, laktátová acidóza a epizódy podobné cievnej mozgovej príhode - mitochondriálna myopatia, encefalopatia, laktátová acidóza a epizódy podobné cievnej mozgovej príhode.
CPEO / PEO - Vonkajšia oftalmoplegia, syndróm oftalmoplegie plus - oftalmoplegia spojená s poškodením okulomotorických svalov, syndróm oftalmoplegie plus
KSS - Kearns-Sayreho syndróm - retinopatia, proximálna svalová slabosť, srdcová arytmia a ataxia - retinopatia, proximálna svalová slabosť, arytmia a ataxia
MERRF - Myoklonická epilepsia spojená s Ragged Red Fibers - myoklonická epilepsia s detekciou RRF (svalové vlákna so zmenenými mitochondriami - tzv. Otrhané červené vlákna - RRF)
LHON - Leber Hereditary Optic Neuropathy - vrodená neuropatia zrakového nervu
Leighov syndróm - infantilná subakútna nekrotizujúca encefalopatia - infantilná subakútna nekrotizujúca encefalopatia
NAPR - Neuropatia, ataxia a pigmentová retinopatia - neuropatia, ataxia a pigmentová retinopatia

Najbežnejšie pri mitochondriálnych cytopatiách sú neurologické príznakypretože, ako je uvedené vyššie, tkanivá najviac závislé od oxidačnej fosforylácie tvoria základ patogenézy tohto utrpenia.

Mitochondriálne cytopatie môžu byť sporadické alebo dedičnýAj keď sa dedia, podobne ako hemofília, po matke, iba na rozdiel od hemofílie ovplyvňujú obe pohlavia. Použitie určitých farmakologických látok, ako je zidovudín, môže tiež vyvolať proximálnu myopatiu a výskyt RRF. S vekom sa mutácie hromadia v mitDNA, v dôsledku čoho sa môžu RRF vyskytnúť aj u starších ľudí.

!!! mitDNA akumuluje mutácie viac ako desaťkrát rýchlejšie ako jadrový genóm - je to spôsobené tým, že mitDNA neobsahuje ochranné históny a ako už bolo spomenuté, jej prostredie je mimoriadne bohaté na reaktívne formy kyslíka, ktoré sú vedľajším produktom metabolických procesov prebiehajúcich v mitochondriách; okrem toho sú opravné mechanizmy mitDNA v porovnaní s jadrovými neúčinné

Definitívna diagnóza mitochondriálnych cytoathiíje stanovený na základe výsledkov biochemického a molekulárneho výskumu, ktorý je k dispozícii v špeciálne vybavených centrách.

Existuje niekoľko rutinných metód klinického výskumu, ktoré možno použiť pri podozrení na mitochondriálnu cytopatiu:
laktátová acidózaje takmer stálym spoločníkom mitochondriálnych chorôb (iba tento príznak nie je dostatočný na stanovenie diagnózy, pretože ho možno zistiť aj pri iných patologických stavoch; v tomto ohľade môže byť užitočné zmerať hladinu laktátu v žilovej krvi po miernom cvičení, napríklad na bicyklovom ergometri)
EMG štúdia- táto štúdia sama o sebe tiež nemôže byť markerom mitochondriálnej cytopatie; normálny alebo takmer normálny EMG u pacientov so silnou svalovou slabosťou však môže byť podozrivý z mitochondriálnej patológie.
EEG - údaje EEG nie sú dostatočne konkrétne
biopsia kostrového svalstva- je najinformatívnejšou metódou na diagnostiku mitochondriálnej cytopatie - okrem detekcie RRF pomocou trojfarebného zafarbenia podľa Gomoriho sú užitočné aj ďalšie histochemické a imunologické štúdie: farbenie na cytochrómoxidázu a sukcinátdehydrogenázu, imunohistochemické štúdie s použitím protilátok na jednotlivé podjednotky dýchacieho komplexu; svalové tkanivo je vhodné na biochemický výskum dýchacieho reťazca, ako aj materiál na genetický výskum
elektrónové mikroskopické vyšetrenie kostrových svalov- poskytuje vynikajúce výsledky, preto by sa táto metóda mala použiť, ak je to možné

Znepokojujúce terapia mitochondriálnych cytopatií, potom môžeme hovoriť zatiaľ iba o symptomatických.

Liečba mitochondriálnych chorôb sa zvyčajne vykonáva v dvoch hlavných smeroch:
zvýšenie účinnosti energetického metabolizmu v tkanivách (tiamín, riboflavín, nikotínamid, koenzým Q10, vitamín C, cytochróm C atď.)
prevencia poškodenia mitochondriálnych membrán voľnými radikálmi pomocou antioxidantov (vitamín E, kyselina a-lipoová) a membránových chráničov

Liečba zahŕňa aj alternatívne zdroje energie (monohydrát kreatínu), stratégie znižujúce laktát (dichlóracetát) a cvičenie.

Vývoj metód génovej terapie a všeobecne patogenetických metód liečby je stále v experimentálnej fáze.Jednou z najsľubnejších oblastí génovej terapie je pokus o zmenu úrovne heteroplazmy buď selektívnou inhibíciou mitochondriálnej replikácie alebo deštrukciou mutantnej DNA. Tento prístup je založený na skutočnosti, že na to, aby sa účinok mutácie stal fenotypicky zrejmým, je potrebný veľký počet kópií mutantnej mitDNA. Tvrdí sa, že s účinným poklesom populácie mutantnej DNA sa zvyšuje množstvo normálnej DNA, čo vedie k normalizácii fenotypu.